邓天琳1，杨琳琳1，冯培民2△
1.成都中医药大学 四川 成都 610075 2.成都中医药大学附属医院消化内科 四川 成都 610072
摘要：腹泻型肠易激综合征(IBS-D) 是临床上常见的功能性肠病之一，病因和发病机制多样，目前尚未有明确的定论。有相关研究证明肠道菌群失调是IBS-D 的重要发病原因之一，最新罗马Ⅳ标准指出脑-肠互动障碍可能贯穿肠易激综合征( IBS) 发病的始终。肠道微生态失衡被认为是导致脑-肠互动障碍的重要始动因素，参与构成菌群-肠-脑轴，成为新兴研究热点。本文以菌-脑-肠轴机制为出发点，探讨总结其与 IBS-D 的联系及研究进展，为进一步探究 IBS-D 的发病机制提供更有价值的参考依据。
关键词：腹泻型肠易激综合征；肠道菌群；菌-肠-脑轴；研究进展
中图分类号：R 文献标识码：A
Progress In the Research of the Microbiota-Gut-Brain Axis About Diarrhea Type Irritable Bowel Syndrome
Deng Tianlin1, Yang Linlin1,Feng Peimin2△
(1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan, 610075, China)
(2. Department of gastroenterology, Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan, 610072, China)
Abstract: Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）is one of the common functional gastrointestinal diseases in clinical practice. Its aetiology and pathogenesis is diverse. There is no clear conclusion. Studies have shown that intestinal dysbacteriosis is an important cause of IBS-D. The latest Rome IV criteria states that abnormal brain-gut interaction may persist throughout the onset of irritable bowel syndrome (IBS)．Intestinal dysbiosis is considered to be an important initiating factor leading to disorder of brain-gut interaction, constituting the microbiota-gut-brain axis, which has become a new research hotspot. This paper takes the mechanism of microbiota-gut-brain axis as the starting point, discusses its relationship with IBS-D and its research progress, and provides a more valuable reference for further exploring the pathogenesis of IBS-D.
Keywords: Diarrhea Type Irritable Bowel Syndrome；Intestinal Microbiota； Microbiota-Gut-Brain Axis；Research Progress
前言
肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一组表现为反复发作的腹痛症状并伴有排便习惯和粪便性状改变的功能性肠道疾病，然而临床上尚无可观察的形态学及生化学的改变。临床主要分成腹泻型、不定型、混合型、便秘型四种类型，在临床上我国以腹泻型肠易激综合征（Diarrhea Type Irritable Bowel Syndrome，IBS-D）为多见［1］；主要表现为腹痛、腹胀、排便频次增加、粪便性状改变等症状[2］。
目前IBS的病因和发病机制尚未明确，主要认为与肠道菌群失调、脑-肠轴互动紊乱、应激状态、内脏高敏感性、肠功能紊乱、炎症反应、遗传和精神心理因素等多个方面有关，全球发病率为10%~20%［3］。IBS患者患病时间长难治愈的特点消耗了大量医疗资源，严重影响着IBS患者及其家人的生活质量，更造成了严重的社会负担。本文以菌-肠-脑轴机制为出发点，探讨总结其与IBS-D的联系及研究进展，为进一步探究IBS-D的发病机制提供更有价值的参考依据。
1 肠道微生物群与IBS-D的关系
1．1 肠道微生物群 肠道微生物群由1000多个物种和7000个菌株组成，主要以细菌为主，但也包括古生菌、真菌和病毒。胃肠道内的细菌大致包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门。与肠道相关的产甲烷菌包括史密斯甲烷菌、斯塔德曼菌、念珠菌等。当多糖被肠道细菌发酵时，氢气（H2）和甲烷（CH4）等气体作为副产品产生，此外，短链脂肪酸( short-chain fatty acids，SCFAs)，如醋酸盐、丙酸和丁酸盐也由大肠杆菌产生，这些短链脂肪酸和气体可以影响肠道运动和肠道通透性。
1.2 IBS-D的肠道微生物群改变 IBS-D 中存在肠道菌群组成的改变，一项研究［4］表明，我国 IBS-D 患者肠道微生物中拟杆菌门相对丰度显著降低，厚壁菌门相对丰度显著升高；韩景舒等［5］根据病情回顾及粪便菌群分析，显示肠易激综合征组双歧杆菌、乳酸杆菌数量明显减少，肠杆菌、酵母菌数量显著增多；李书超等［6］通过研究认为 IBS 患者普遍存在肠道菌群失调情况，主要表现为双歧杆菌和乳杆菌减少、肠杆菌增多、肠道菌群定植抗力减弱，且不同类型的 IBS 患者其肠道菌群变化不同；李杰峰［7］对具有明显特征的厌氧菌和需氧菌进行计量培养，发现 IBS 组患者的双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌数量较正常组有明显变化，但两组患者的肠球菌和拟杆菌的数量没有明显差异；计敏等［8］认为腹泻型、便秘型及混合型肠易激综合征患者均存在肠道菌群失调，以腹泻型最为明显。
众多学者研究发现IBS-D患者肠道菌群的变化主要表现为双歧杆菌、乳酸杆菌数量减少，酵母菌、肠杆菌增多，肠道菌群定植抗力减弱。由于产生丁酸盐的细菌可以改善肠道屏障功能，因此IBS-D患者中这些细菌数量的减少可能导致肠道通透性受损，激活痛觉感觉通路；除了硫酸盐还原细菌，古生菌是产甲烷菌是主要的肠道微生物，负责将多余的氢转化为甲烷；甲烷生产能力与结肠运输时间短和抗炎作用有关，因此在IBS-D患者中，甲烷菌数量的减少意味着从结肠排出氢气的能力降低，这可能导致肠胃胀气或腹部气体过多。IBS-D 患者症状的严重程度与微生物的丰富性、呼出的CH4、产甲烷菌的存在及富含梭菌或普氏菌的肠道类型呈负相关。
2 脑-肠轴与IBS-D的关系
肠道神经元与大脑神经元在细胞类型、神经递质和感受器方面相似[9]，因此肠道也被称为人的“第二脑”，肠脑与大脑之间通过脑-肠轴 （brain-gut-axis）进行双向连接。脑-肠轴（Brain-gut axis）是由中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和自主神经系统（ANS）共同组成的，三者通过神经-内分泌-免疫网络（NEI）的双向作用相互联系。脑-肠轴通过ENS 对肠道组织的局部调控和感觉信息的上行传导；传入神经纤维和 ANS 对来自 ENS 和 CNS 信息的整合及双向传递；CNS各级中枢和脊髓对不同途径的传入信息进行整合，将调控信息下行传递到ENS或直接作用于胃肠效应细胞这3个层次来实现对胃肠功能的调控［10］。
脑-肠轴主要通过脑肠互动调控胃肠功能，一方面，ENS可自主调节、自我控制，不受CNS和脊髓神经元的直接控制，另一方面，视觉、嗅觉或精神刺激等信息通过CNS的传出神经下行至胃肠道调控胃肠的感觉、运动及分泌功能，而内外环境刺激所产生的内脏感觉也能通过ENS上行传导至CNS，影响 CNS 的感知、情绪和行为［11］。
脑肠肽（BGP）是一种多肽类的神经递质，与 IBS-D 相关的脑肠肽主要有促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）、生长抑素（SS）、神经肽Y（NPY）、降钙素相关基因肽（CGRP）等，在CNS、ENS及胃肠道都有分布，实现脑肠互动，主要包括胃肠激素、胃肠神经肽和神经肽。BGP可作为肠道中的神经纤维释放的神经递质起自身调节作用，也可作用于胃肠道传入神经纤维末梢或靶细胞的相应受体，还可以通过脑肠互动功能联系调节胃肠道的感觉、运动和分泌功能［10］。
腹痛、腹泻等症状的出现与脑肠肽异常表达作用于肠道组织中的神经元引起的外周高敏感和胃肠道动力异常有关。除了脑肠肽以外，脑肠轴还可通过肠道中的菌群影响胃肠道功能［12］。
3 肠道菌群参与 IBS-D 脑-肠互动，构成菌群-肠-脑轴
3.1 肠道菌群与神经系统调控 CNS能通过ANS和下丘脑-垂体-肾上腺轴( hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 轴)的交感神经、副交感神经影响胃肠道活动，通过对肠道黏液分泌和黏膜免疫的神经调控影响肠道微环境；例如，在生活不规律、肠道感染或长期处于应激状态下时，肠道通透性增加，使肠道微生物直接进入黏膜下层激活黏膜免疫，或通过其代谢产物如SCFAs、胆酸、蛋白酶、兴奋性神经递质［γ-氨基丁酸(GABA)、色氨酸、5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺］激活ENS和肠黏膜免疫系统，继而影响CNS［13］。
3.2 菌群代谢产物的作用 代谢产物是肠道微生物发挥作用的重要方式，SCFAs 是肠道微生物的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，在肠道菌群与宿主细胞的互动过程中发挥关键作用，SCFAs在一定量或一定浓度范围内通常是有益的，高水平的SCFAs则可能与IBS-D的症状有关。IBS-D患者肠道中乙酸、丙酸等浓度升高，可通过激活肠黏膜内表达于肥大细胞上的SCFAs受体G蛋白偶联受体43(GPR43) 、GPR41而改变5-HT的释放，或可直接激活肠神经丛神经元的GPR43、GPR41，诱发 IBS-D 症状［14］；肠道菌群发酵碳水化合物还可产生H2和CO2导致IBS 患者腹胀症状和腹部膨胀［15］。正常状态下，肠道菌群构成的生物屏障对肠道上皮起保护作用，一旦发生菌群失调，这一平衡将被打破，不断积累的证据显示IBS-D患者存在肠黏膜屏障损伤，上皮细胞间紧密连接蛋白包括 ZO-1、JAM-1、E-cadherin、claudins 和 occludin 表达减少，肠道通透性随之发生改变，这一点在IBS-D动物模型实验和相关临床试验中均得到证实。导致 IBS 患者肠屏障损伤的一个重要因素可能是肠腔内蛋白酶增多并激活，对紧密连接蛋白造成破坏，而这些蛋白酶中有相当一部分可能来源于肠道菌群对蛋白质的代谢增加，最终可能通过肠上皮细胞蛋白酶激活受体-2( PAR-2) 的过度激活诱发紧密连接蛋白降解［16］。
肠道菌群失调可导致肠道微环境稳态被破坏，影响肠道黏膜屏障及内脏敏感性，细胞通透性的增加可促使肠道中细菌、毒素等进入肠道内，进一步使痛觉敏感性及黏膜通透性增强，形成恶性循环。既往研究者主要关注脑-肠轴异常在 IBS-D 发病中的作用，现认为肠道菌群也是其中一个不可缺少的环节，即存在“菌-肠-脑轴”，该轴具有双向调节性，任何一个环节的变化都会影响其他环节。
4 结语
综上所述，基于菌–肠–脑轴分析，肠道微生物群的改变可能通过刺激肠道神经系统和中枢神经系统，损伤肠道黏膜屏障、影响肠道运动和分泌，激活异常免疫机制，增加内脏敏感度，发酵食物产生过多气体等多种途径诱发IBS-D的产生。菌-肠-脑轴可能是贯穿于IBS-D发病整个病理生理过程的关键环节，开展基于菌-肠-脑轴的深入的基础和临床研究有望为未来阐明IBS-D的发病机制开辟新的道路。
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