任睿
解放军总医院京南医疗区复兴路门诊部 北京市 100036
【关键词】发作性睡病；多导睡眠监测；盐酸哌甲酯缓释片；盐酸氯米帕明
1、病例报告
患者，女，17岁。主因白天犯困嗜睡4月就诊于2019年10月来诊。患者于4个月无明显诱因出现白天犯困嗜睡，每天上午7:00左右上课时出现，上第一节课后约20分钟后出现不可抑制的犯困、嗜睡，每次入睡约10-20分钟左右醒来，醒后精神恢复好，但会再次出现犯困嗜睡，有时会被同学叫醒，课间休息时可立即入睡，每天上午犯困嗜睡约3-4次，中午会午睡约20-30分钟，下午上课会犯困约2次，平时乘车时很快即入睡，有时吃饭、与人聊天时出现犯困，但不会睡着，做作业时会犯困短暂入睡。同时当大笑时会出现全身发软、无力，面部表情不自然，症状持续不到1秒。夜间睡眠多梦，噩梦较多，不敢自己单独睡，睡眠易醒，醒后能较快再次入睡，夜间翻身多，有时快入睡时感觉到有人进入房间，感觉有人坐在沙发上，有时能听到他人说话声音。近2月出现睡眠瘫痪，几乎每周都会出现，睡瘫发作时感觉非常痛苦。考虑到患者存在明显睡眠问题，建议患者于北京儿童医院就诊。既往体健，无肝炎、结核等传染病史，无药物食物过敏史，无毒物接触史，无家族遗传性疾病史。患者自发病以来 饮食尚可，睡眠欠佳。体重增加约5公斤。入院后查血常规、生化、脑脊液常规、脑脊液生化、头颅MRI均未见异常，行夜间多导睡眠监测，提示睡眠潜伏期0.5分钟，REM睡眠潜伏期时间2分钟。第二天白天行多次小睡潜伏期试验(MSLT)，提示平均睡眠潜伏期(≤8 min)，可见3次起始快速眼动期(SOREMPs)。查血清人类白细胞抗原分型(HLA—DR2)呈阳性。临床诊断:发作性睡病。给予盐酸氯米帕明片12.5毫克，1/晚，盐酸哌甲酯缓释片18 mg，1/早口服治疗，后白天犯困嗜睡，大笑时身体发软，多梦，睡瘫及幻觉较前明显改善，出院后坚持口服药物，中午坚持午睡，病情稳定。
2、讨论
发作性睡病的诊断：2014年，美国睡眠医学会（AASM）发布的睡眠 障碍国际分类第3版（ICSD-3）【1】将发作性睡病分为 1型和2型发作性睡病，即伴（1型发作性睡病）和不伴（2型发作性睡病）下丘脑Hcrt/Orexin水平降低。 发作性睡病 1 型需同时满足:(1) 患者存在白天难以遏 制的困倦和睡眠发作,症状持续至少 3 m 以上。(2) 满足以 下 1 项或 2 项条件:1有猝倒发作(符合定义的基本特征)。 经过标准的多次睡眠潜伏期试验( MSLT) 检查平均睡眠潜伏 期≤8 min,且出现≥2 次睡眠始发 REM 睡眠现象( sleep on- set rapid eye movement periods,SOREMPs)。 推荐 MSLT 检查 前进行夜间多导睡眠图(nPSG)检查。 nPSG 出现 SOREMP 可以替代 1 次白天 MSLT 中的 SOREMPs。
2免疫反应法 (immunoreactivity)检测脑脊液中 Hcrt-1 浓度≤110 pg/ ml 或 <正常参考值的1/3。发作性睡病 2 型需同时满足:(1) 患者存在白天难以遏 制的困倦和睡眠发作,症状持续至少3个月以上。
(2) 标准 MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min,且出现≥2 次 SOREMPs,推荐 MSLT 检查前进行 nPSG 检查,nPSG 出现 SOREMP 可以替代 1 次白天 MSLT 中的 SOREMPs。 (3)无猝 倒发作。(4)脑脊液中 Hcrt-1 浓度没有进行检测,或免疫反 应法测量值>110pg/ml或>正常参考值的1/3。(5)嗜睡症状和(或)MSLT 结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、阻塞 性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤 药所解释。 如果患者随后出现猝倒发作,应重新诊断为发作 性睡病 1 型;如果诊断后,检测脑脊液中 Hcrt-1 浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3,应重新诊断为发作性睡病1型。结合该患者临床表现、MSLT结果，符合1型发作性睡病诊断。
最近的一项研究 【2】发现发作性睡病1型中7%的患者 MSLT 结 果为阴性, MSLT假阴性的原因可能包括:两次小睡之间不能保证清醒状态;环境及影 响睡眠的其他因素;服抗抑郁药物;年龄相关,有研究显示,发作性睡病患者随着年龄增加,SOREMPs 次数可减少。 所以,指南要求 MSLT 应该规范化。在 MSLT 检查前至少记 录 1 w 的体动记录仪( actigraphy) 和睡眠日记,以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍。
发作性睡病的治疗目标是改善症状，目前尚无针对发病机制的药物问世【3】。本病的治疗包括非药物治疗与药物治疗，非药物治疗即尽量维持规律、充足的夜间睡眠，白天可有计划地安排短时问睡眠，特别是午睡，尽管非药物治疗可改善嗜睡症状，但不少患者或症状较重者仍需进行药物。促醒常用药物有莫达非尼、盐酸哌甲酯缓释片。目前国内改善白天犯困嗜睡的主要治疗药物为盐酸哌甲酯缓释片。哌甲酯是一种介于苯丙胺与咖啡因之间的一种中枢神经兴奋药，可以促进多巴胺的释放、增加 突触间隙去甲肾上腺素5 -羟色胺的水平。同时增强食欲素对脑干上行网状激活系统的兴奋作用，提高觉醒程度，有效减少白天嗜睡症状【4】。1959年开始用于治疗发作性睡病。目前该药是世界上处方量最大的药物之一。无论 I 型或 II 型发作性睡病均需药物治疗。
盐酸氯米帕明、盐酸文拉法辛缓释胶囊可改善患者猝倒、多梦及幻觉、睡瘫等。本文该患者使用三环类抗抑郁药盐酸氯米帕明片后，猝倒、睡前幻觉及睡瘫改善明显，服用盐酸哌甲酯缓释片后，白天犯困嗜睡明显缓解。目前对发作性睡病的治疗均为对症治疗，更有前景的治疗将基于目前对伴有猝到的发作性睡病的病理生理认识，包括食欲素治疗和免疫治疗等。
参考文献
[1]American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd ed. Darien: American Academy of Sleep Medicine, 2014: 1-53.
[2]Andlauer O,Moore H,Jouhier L,et al. Nocturnal rapid eye movement sleep latency for identifying patients with narcolepsy / hypocretin defi- ciency[J]. JAMA Neurol,2013,70(7):891-902.
[3]Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med, 2015, 373:2654-2662.
[4]Mignot EJ.A Pratical Guide to the Therapy of Narcolepsy and Hypersomnia Syndromes[J].Neurotherpeutics，2012，9(4):739 -752.