刘军伟1 赵立明2 任玉林3 杨嘉祺4
1.4西北民族大学医学部 甘肃兰州 730030
2.3甘肃省第二人民医院 甘肃兰州 730030
摘 要：近些年来，前列腺恶性肿瘤的发病率持续升高，因此，找出前列腺恶性肿瘤的早期诊断和治疗的方法，并优化前列腺恶性肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。前列腺特异性抗原的研究有助于提高早期病例的筛查, 从而对早期患者做出及时、有效的治疗，改善前列腺癌患者的长期生存率。本文粗略分析了近些年前列腺癌的发病趋势, 并引用国内知名专家的资料进行研究, 对前列腺特异抗原的研究进展进行综述。
关键词：前列腺恶性肿瘤，前列腺特异性抗原，密度，速率
ABSTRACT：In recent years, the incidence rate of prostate cancer has been increasing. Therefore, it is of great significance to find out the early diagnosis and treatment of prostate cancer and optimize the diagnosis and treatment of prostate cancer. The study of prostate specific antigen is helpful to improve the screening of early cases, so as to make timely and effective treatment for early patients and improve the long-term survival rate of patients with prostate cancer. In this paper, the incidence trend of prostate cancer in recent years was roughly analyzed, and the research progress of prostate specific antigen was reviewed by citing the data of domestic well-known experts.
Key Words：Prostate cancer，Prostate specific antigen，Density，rate
1、前列腺癌的研究背景
根据最新的研究，前列腺癌已经成为男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，是占第二大死亡率的男性恶性肿瘤[1]。前列腺恶性肿瘤越来越受到人们的关注，因为近些年来的前列腺癌被发现的病例越来越多了。流行病学数据表明，前列腺癌的在全球不同的地域，有不同的发病率，而且其影响因素众多[2]。在欧洲和美国的发病率排在男性泌尿系统疾病的第一位，虽然现在中国与那些个发达国家相比,前列腺癌的发病率较低 ,但学者研究发现近年来发病率正在逐步升高[3]，正悄然成为威胁男性健康的首要泌尿系恶性肿瘤。一些研究表明前列腺癌筛检的高诊断率是由于近年来前列腺特异抗原（Prostate specific antigen，PSA）投入到前列腺活检的广泛使用，这就导致发现临床大量具有前列腺癌早期预示的病例[4]。因此，前列腺特异性抗原在前列腺癌的早期筛查和诊断中具有重要作用。
1.1、前列腺癌的诊断特点
前列腺癌是泌尿系统最常见的疾病之一。可以说，它是非常不容易诊断的疾病。前列腺癌是基于肿瘤腺体分化程度和腺矩阵的生长模式。所以这种恶性肿瘤的临床症状不明显，病患本身往往没有察觉到异常，很小的几率会早期发现并诊断出前列腺癌。因此，患者的治疗结果非常不好。大多数患者刚开始患上前列腺癌时可能会有轻度下尿路症状，但许多病人却并不在意。临床上发现早期前列腺恶性肿瘤主要依靠血PSA的检查，血PSA升高则提示前列腺癌的可能性，但需结合其他辅助检查[5]。怀疑前列腺癌的患者应尽快的行直肠指诊检查，以了解前列腺有无硬结，硬结的区域和范围，并评估肿瘤是否累及前列腺周围组织或有无淋巴结的转移。对于50岁以上的男性，尤其是处于老年和中年交界的男性，临床中经常用到的简便的检查方法就是利用血液中PSA和前列腺直肠指诊来检测并诊断前列腺癌[6]。前列腺癌主要发生在外周区域，用于病理分级的主要方法是格里森系统，分级主要是确定肿瘤的侵犯范围，进而辅助确定治疗方案。这些对于前列腺恶性肿瘤的诊断甚至治疗及预后都极其重要。
2、前列腺特异性抗原的研究
2.1前列腺特异性抗原的升高机制
前列腺特异抗原位于染色体19q13上[7]。临床上发现早期前列腺癌主要依靠血PSA的检查。PSA是目前唯一临床上常用的前列腺癌检查中的标志物。通常，PSA不会进入血液，因为组织阻断了腺泡和淋巴系统之间的接触。PSA进入血液必须穿过前列腺导管周围的由一些薄薄的血管上皮所构成障碍物，这层生物膜相当于墙壁阻挡住了PSA的自由，这就导致外周血中PSA含量的减少，当这层障碍物被前列腺癌组织侵袭时，腺管的内容物——前列腺特异抗原，就会渗漏到淋巴系统，这就是研究中的渗漏学说，然后进入血液循环[8]。血液中PSA主要有两种形式：1、PSA以自由形式存在，即fPSA。2、与各种蛋白质结合并形成不同结合形式的物质是结合tPSA。血液中PSA以结合型为主，占65%-85%[9]。研究表明，PSA并非前列腺癌的非常具有独特意义的标志物，因为前列腺炎症、创伤和前列腺增生等多种因素均可引起血清PSA水平的升高。近些年发现种族和年龄的差异也会对PSA的数值造成影响。临床上直肠指诊后不能在短时间内再抽血进行PSA检查，因为直肠指诊能刺激前列腺组织，这就导致生化屏障的破坏，从而刺激血液中PSA水平升高[10]。
2.2、前列腺特异抗原的应用价值
PSA作为临床常用筛选癌症的标志物，其本身的发现可以说挽救了许多人的生命，因为它可以早期发现癌症的入侵，所以其临床价值很重要。有研究数据表明，当tPSA在 4 ～ 10ng/ml之间时, fPSA若占全部的20%,则前列腺癌的发现率约为95%, 并可免去一定数量人群的的组织活检。游离PSA大于25%时，前列腺癌的发生率小于10%，敏感性可达95%。当游离PSA小于10%时，前列腺癌的检出率大于80%，灵敏度为95%[11]。这就大大提高了癌症的检出率。临床中要注意前列腺体积的检查，因为前列腺癌组织中PSA浓度随着1g前列腺组织体积的增加而增加3g/l的浓度，这就进一步表明其PSA的含量与前列腺癌恶性程度有一定的正相关性，这对病人的预后很重要[12]。同时前列腺恶性肿瘤分化程度的高低可以从PSA升高或者降低中发现[13]。所以说，PSA作为一种敏感指标，具有简便、病人依从性高、准确率高的优点，充分挖掘并利用好这一数值对降低前列腺恶性肿瘤的病死率是非常重要的。PSA值作为一个动态变化的指标对于临床医生的工作指导非常重要，它不仅可以提供一定的区间范围供临床医生评估疾病的良恶性，而且能提供患前列腺癌的风险比率[14]。所以PSA检测指标在前列腺癌早期的检查诊断以及今后的各种临床治疗、预后评价中扮演重要角色[15]。但是由于本身由前列腺组织生产，所以说它具有组织特异性，但还是缺乏肿瘤特异性，因为有许多因素可以影响其生产[16]。所以专家们又研究发现了一些衍生指标可以和tPSA一起用来作为诊断、治疗的反应指标。
2.3、前列腺特异抗原比值的意义
PSA 包括结合型PSA和游离PSA两种，并且前列腺癌组织的癌细胞能产生某种抗胰凝乳蛋白酶，这种特别的蛋白酶类可以增加前列腺癌患者血清中的结合型PSA，进而游离PSA则会呈现出相对下降状态，这是因为前列腺特异性抗原收到一定刺激后被释放入血，从而使总的PSA与蛋白质相结合，提高了其数值[17]。数据统计研究表明游离前列腺特异抗原以及血清总前列腺特异抗原在实际临床应用中对于前列腺恶性肿瘤的检测是有一定局限性的，因此，近些年众多专家研究表明，游离前列腺特异抗原与总的前列腺特异抗原的比值（fPSA／tPSA）在筛查、诊断前列腺肿瘤的实际应用中具有特殊意义，该比值可以在PSA数值处于灰区范围区间时作为一种实用的辅助检查，从而提高恶性肿瘤的检出率[18]。临床中为了更好地识别前列腺良恶性肿瘤，一些实验将fPSA和tPSA进行了比较，发现当患者的tPSA值在一定范围内时，tPSA不能作为唯一的诊断依据，这是因为对于两者的作用因素较多，所以有人将两者作为一种比值结合，发现它能更好地反映血PSA数值的意义，进而提高筛查、诊断率。而且比值的测定可以进一步消除部分影响PSA数值的因素，比如年龄和口服5α还原酶抑制剂类药物，因为前列腺特异抗原会随年龄变化，同时也受口服5α还原酶抑制剂类药物的影响。有研究证实高龄和（或）长期应用5α还原酶抑制剂类药物的患者，他们的fPSA/tPSA比值与其他患者相比具有明显的改变，这就从侧面印证了前列腺特异抗原的比值对于这类人群筛查前列腺恶性肿瘤有着更加明显的作用[19-20]。这些研究结果表明PSA与fPSA/tPSA结合在一起检查是非常必要的，因为这样就可以减少不必要的前列腺穿刺活检及漏诊。PSA 在一定范围内时, 检查特异性以及敏感性的提高目前来说只能依靠fPSA/tPSA比值。
2.4、前列腺特异抗原密度
前列腺特异抗原密度指前列腺组织中单位体积(ml)下含有的tPSA(ng/ml),其数值具有相当重要的意义。理论上，它的发现是基于这样一个事实，即PSA在正常前列腺组织中的产生一定需要基础产材的支持，以确保前列腺的正常形状和功能。前列腺癌组织中PSA的增加会随组织的增加产生新的变化，因为肿瘤组织相对于正常形态的组织具有不同的结构，所以肿瘤组织中PSA每克可增加3.5μg/L。因此,大量研究表明前列腺癌患者组织中PSA可明显增高。冯衍飞[21]等做出的实验是在特定条件下利用活检阳性及阴性组进而测定PSA密度, 结果显示阳性组和阴性组间没有显著性差异, 所以他们认为PSA密度并不能很好的区分肿瘤的良恶性, 但是对有PSA持续升高、多次活检阴性、等待明确病变性质的患者更有意义。Chen R等[22]比较了前列腺癌患者与前列腺增生症患者的PSA密度。结果显示，前列腺恶性肿瘤组在结果中得出的PSA密度明显高于良性疾病组。Joshua A 等[23]所采用的试验方法为：选取60例患者，排除相关影响因素，并且PSA为4.0～10.0ug/L范围内，前列腺癌患者的PSA密度显著高于非前列腺癌患者。基于众多实验的研究结果,目前 PSA密度能否应用于临床尚不确定，但是其研究意义很大，有可能未来可以有更进一步的研究方法来验证其临床价值[24]。
2.5、前列腺特异抗原速率
前列腺特异抗原速率是指PSA在一定时间内的变化率。Ory J等[25]长期连续测定PSA，并进行比较研究，发现前列腺增生组高于前列腺增生组，而且前列腺增生率＞0.75μg/ L 对前列腺癌的诊断意义重大, 所以认为PSA速率可以成为诊断前列腺癌较敏感和特异的临床指标。Stephan C教授等[26]也做了类似的实验，证实前列腺癌患者中PSA速率在一定范围内加快，但是超过一定范围，则变化不大。PSA速率是否可以作为一种检测方法的研究基于临床病人的相同性，其要求标准比较严格，如果超过一定值则结果可能出现错误。在前列腺癌患者中，PSA率在一定范围内会出现明显的升高[27]。而且对于多次检测PSA正常 ,而以后却升高或持续升高而活检阴性的患者具有特异性作用。
3、前列腺特异抗原的局限性
尽管前列腺特异抗原的利用可以作为临床筛查前列腺癌的重要指标，然而，PSA水平还受到年龄、前列腺体积和药物等影响。因此，研究发现前列腺过渡区的游离PSA 、PSA 密度、PSA速率等各种因素的发现，为前列腺癌的诊断提供了新的途径，这些PSA的衍生物可用作辅助因子以提高前列腺恶性肿瘤筛查的效率[28]。作为一种具有独特性质的组织，PSA它能否成为前列腺癌的特异标志物还有待进一步研究[29]。因为正常的以及炎性组织，当然还有肿瘤细胞都会分泌PSA，而PSA进入血液都会被检测出来，这就意味着PSA作为一种检测恶性肿瘤的指标是有局限性的，因为干扰因素很多，而临床上医生往往不能非常准确的分辨病人是否存在干扰因素[30]。对于这种情况，我们需要新的切入点以及其他因素来作为新的检查项目。虽然也有专家在这个领域取得了新颖的发现，但是，各种实验都有自身的缺点，无法获得很准确的结果。因为在实际临床中我们必须根据患者的病史和临床治疗以及多年的诊断经验来判断患者的实际情况以及预测病情的发展[31]。我们必须清楚地分析每一项检查，不能单纯的根据其某一种数值测得高低来判断病情，PSA作为筛查恶性肿瘤的指标，只能说只有相对特异性，绝对特异性是不存在的[32]。所以血PSA的检测在临床的实际应用中是有局限性的。我们需要辩证的看待以及使用它，才能取得更好的结果。
4、小结
目前，对于前列腺特异抗原的研究不断发展，同时，分子生物学、基因组学、代谢组学等科学技术的发展，前列腺癌诊断标记物不止局限于几种，而是出现众多可取代现有标志物的更加具有特异性的物质。随着科学技术的发展，这些因子被发现后，虽然已经处于试验阶段，但是真正要应用于临床，可能还有很长一段路要走，因为我们必须保证新的因子要有足够的证据证明它们的实用价值。现存的PSA检测是非常必要的，因为PSA及其衍生物是经过无数次实验与临床研究，最后得出的结论，毫无疑问，就目前来说，这种检测方法是最有效的，但是我们有充分的理由相信未来会有更多、更准确、更有特异性的因子被发现、应用。
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基金项目：西北民族大学中央高校基本科研业务费专项资金资助研究生项目 (Yxm2020136)。
作者简介：刘军伟（1992.11-）男，汉，河南省商丘市，硕士，单位：西北民族大学医学部，研究方向：泌尿外科学