沈德宇
海南锦瑞制药有限公司 海南省海口市 570311
【摘要】药品是对病患进行治疗的重要物品，根据病患不同的病情需求会选择种类不同的药品来对帮助病患控制病情。为了更好的对药品进行开发和储存，各种不同的制造工艺在药物制造的过程中被应用，其中冻干工艺是常用的一种制药技术，能够对药品的药效进行有效保存并延长药品的保质期。对药品冻干工艺技术进行研究能够有效的提高药品冻干的质量以及提高冻干的效率，降低能耗。
关键词：药品冻干工艺；技术；研究
随着科学技术的不断进步以及临床制药技术的不断提升，目前在制药企业生产药物的过程中拥有了更多的药品呈现形式[1]。药品冻干工艺主要是指将药品使用冻干工艺技术进行冻干处理，除去药品中大部分的水分，达到了延长药品的储存期，药品的性能也会更加稳定，同时在冻干之后药品的性状会呈现出多孔蜂窝状，遇到水也能够快速的恢复到原有的特性，因此冻干工艺技术在药品生产的过程中具有重要的应用价值，应用于对热敏感或酶类药物的干燥处理等。在实际的生产操作中，药品冻干工艺技术的步骤较为复杂，融合了包括生物学、药物学、真空、控制以及制冷等方面的知识内容，涉及面比较广，因此对药品冻干工艺技术进行研究能够更好的为药品的质量提供良好的保证。
1冻干工艺技术的原理以及特点
1.1技术原理
药品冻干工艺的技术原理为是指在低温条件下将多组分混合溶液进行冷冻冻结，形成固态，在低温低压条件下将固态物质不经过液体直接升华为气态，以除去水分的干燥过程。
整个冻干过程分为三个重要的阶段：（1）预冻；（2）一次干燥处理；（3）二次干燥处理。在完成上述步骤之后得到的药品能够在避光常温的环境下较长时间的保存，当需要使用药品的时候滴入蒸馏水或者是生理盐水则能够直接加工成液体的药剂，方便直接使用[2-3]。
1.2技术特点
1.2.1冻干过程它是在低温下完成干燥，不使蛋白质产生变性，使微生物之类失去生物活力。
1.2.2由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分和芳香成分损失很小。
1.2.3在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，能最好地保持物质原来的性状。
1.2.4干燥后体积、形状基本不变，复溶性好。
1.2.5在真空下进行干燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。
1.2.6能除去物质中95~99.5%的水分，制品的保存期长。
但是需要注意的是冻干药品在制药过程中，其干燥的过程比较漫长、耗时比较多，并且制作设备较为昂贵，这些是需要考虑到的缺点因素[4-5]。
2药品冻干工艺研究的内容
（1）如何保证药品顺利完成整个冻干程序。
（药品是安全的---关键质量属性不变。外观是完美的---均匀的蛋糕状）
（2）如何最大限度的缩短冻干时间，降低能耗（冻干工艺被誉为除去1克水最昂贵的方法）。
具体内容如下。
2.1影响因素
冻干过程分为三个重要的阶段：（1）预冻；（2）一次干燥处理；（3）二次干燥处理。
2.1.1预冻的基本定义及如何设置预冻时间：
2.1.1.1定义：在低温条件下将制品（多组分混合溶液）冷却冻结成固态的过程，形成共晶混合物（溶质能完全结晶）或无定型态物质（溶质不能完全结晶）。
〔要想深入的了解预冻阶段，首先了解清楚预冻阶段几个关键参数的定义。〕
预冻阶段的关键参数：过冷现象、过冷温度、共晶点温度（共熔点）等。
（1）过冷现象：预冻开启后，制品温度随之下降，当制品温度下降至某个临界点温度时，水（溶剂，70％以上）开始发生结晶（结晶需要释放热量）形成冰晶体，此时能观察到处于降温状态的制品温度突然出现向上突跃的现象，这种现象就叫做过冷现象。---这是由于结晶瞬间释放出的热量引起的。
而此时制品降至的最低温度就叫做过冷温度（发生过冷现象时的临界点温度）。随着预冻的进行，制品温度随之回落下降，直至预冻结束。
（2）预冻阶段开始后，制品温度达到过冷温度，水开始结晶，先形成冰晶体（成核），随着制品温度下降至某个临界点时（冰晶体的不断形成，溶液浓度不断升高，逐步形成了饱和溶液），溶质开始发生结晶，形成了冰晶体和溶质晶体的共晶混合物。此时的温度就叫做制品的共晶点（共溶点）温度。（共晶点温度通常采用DSC方法进行测试）。
当制品温度达到共晶点温度以后，就意味着制品形成了共晶混合物，也就是由液态部分完全转化为了固态部分，共晶点温度以下没有液态，也就是达到了我们预冻的目的，冻结成固态。预冻阶段，当制品形成了共晶混合物，并维持一定的时间，形成足够的固态，在继续延长预冻的时间是没有意义的，只会增加能耗，所以我需要合理的设置预冻时间。
2.1.1.2设置预冻时间：
通过测试出共晶点温度决定预冻温度（一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃）。
通过预冻温度确定预冻保持时间（一般当制品达到预冻温度后，需要保持2-4小时，以确保制品冻结至足够的刚性）。
2.1.2干燥技术及如何在一次干燥阶段提高升华速率
2.1.2.1干燥技术。在对药品进行冻干处理的过程中可以分为一次干燥和两次干燥的过程，在进行一次干燥时需要将药品中的自由水进行去除，而在进行第二次干燥时则需要将部分结合水进行去除。药品在进行冻干的过程中会将大部分的能量消耗掉，因此需要采用适当的方式来有效提高干燥的速率。而在目前的制药过程中则主要通过调整真空度以及控制搁板温度，来有效提高干燥的速率。
2.1.2.2一次干燥中各种量变之间的关系[6]：
（1）：一次干燥的时长，通常占整个冻干工艺时长的80%以上，是决定整个冻干工艺时长的关键因素。因此缩短一次干燥的时间，是冻干工艺优化、获得高效率冻干工艺的重要目标。
（2）：一次干燥过程中，用户能够设定的参数有两个：板层温度、腔体真空度。
（3）：用户期望控制的参数也同样有两个：样品温度（升华界面温度始终低于样品的塌陷温度Tc）、升华速率（尽可能的高）。
（4）：如何通过调整板层温度和腔体真空度，来达到控制产品温度和升华速率，是我们冻干人员非常期望能够了解和掌握的。依据《Telstar冻干工艺技术2018》列举的实验数据；
①、对于一种配方的样品（Tc塌陷温度是一定的），可以由无数个冻干工艺可以完成冻干。只要在以下区域（产品温度低于塌陷温度），任何一个点（一个板层温度和一个腔体真空度即可在坐标图中固定出一个点）都可以成功的冻干出这个样品。
②、保持腔体真空度不变，提高板层温度。可以提高升华速率，但同时样品温度升高，样品温度超过塌陷温度，样品塌陷。
由此，单独提高板层温度以提高升华速率（缩短一次干燥时间）是很危险。
③、保持板层温度不变，降低腔体真空度值（如0.1调整到0.2）。可以提高升华速率，但同时样品温度也会升高。
样品温度超过塌陷温度，样品塌陷。由此，单独降低腔体真空度以提高升华速率（缩短一次干燥时间）也是很危险的
小结：正确的做法是，提高板层温度的同时，降低腔体压力（提高真空度）。彼此之间达到一个平衡。
3总结
药品冻干工艺技术能够有效保证药品的质量，并提高药品的保存时间，是目前制药过程中一项重要的应用工艺。在目前的发展过程中真空冷冻干燥技术涉及的知识范围较广，包括物料、化学以及生物等方面的知识，同时涉及制冷、电工、仪表以及真空等方面的内容。而在制药过程中一个合适的冻干工艺对药品质量的影响起到关键的作用，同时能降低能耗，提高生产效率，降低生产成本，在本文的研究中包括了冻干过程中预冻时间的设置以及一次干燥阶段如何通过控制板层温度及真空度等，需要对这方面因素进行良好的调整和控制。因此对药品冻干工艺技术进行研究能够进一步提高制药技术和药品质量，同时也能够为后续制药企业的良好发展提供更好的技术支持，为病患提供更好的药品治疗。
【参考文献】
[1]靳力,刘春红,韩军,王庆鹏,张宁,张瑞岩.冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展[J].聊城大学学报(自然科学版),2019,32(05):80-87.
[2]胡向青,李胜,郝福,郭勇,张艳侠,侯金才.注射用米铂制剂配方与冻干工艺研究[J].中国现代应用药学,2018,35(08):1135-1140.
[3]蔡亲.药品冻干工艺技术研究[J].化工管理,2017(26):206.
[4]牛海军,李晓亮,邵旭,许亮,李光辉.注射用牡荆素的冻干工艺参数优化[J].中国药业,2017,26(16):6-8.
[5]何勤.医药冻干工艺和食品冻干工艺的异同点分析[J].干燥技术与设备,2015,13(05):12-16.
[6] 参考资料：Telstar冻干工艺技术2018.