高凌俊 陆金生
（广东省韶关市汕头医学院附属粤北人民医院心内科 广东省韶关市512025）
摘要：目的 探讨高龄老人非瓣膜性心房颤动（房颤）患者服用利伐沙班剂量的疗效及安全性。
方法 回顾性分析2016年3月至2019年5月在粤北人民医院住院，服用利伐沙班的75岁以上非瓣膜房颤患者92例的临床资料，门诊和电话随访情况。根据患者初始用药剂量分为低剂量组（5mg/d）13例（14.13%）中剂量组（10mg/d）65例（70.65%）和高剂量组（15mg/d）14例（15.22%），进行组内比较。结果3组患者全因死亡和小出血事件方面比较，差异具有统计学意义（p<0.05），中剂量组患者全因死亡和小出血事件发生率最低（p<0.05）。3组脑卒中，外固血管栓塞、心肌梗死和大出血患者方面比较，差异均无统计学意义（p>0.05）。结论 在高龄老人非瓣膜房颤中，服用利伐沙班10mg/d可能是最佳使用剂量。
关键词：心房颤动；利伐沙班；高龄老人
Usual dase and prognosis of rivaroxiban in oetogenarians with nonvalvula alrial fibrillation
Gao ling jun,Liu jin sheng.
(Department of covrdiology,Yue Bei hospital of Shao Guan,Guang dong 512025,China)
Abstract: Objective To investigate usual dose,efficary and Safety of nonvalvular atrial fibrillation patient aged 75 and above treated with rivaroxiban.Methos Clinical datas of 92 hospitalied patient aged 75 and above with nonvarlvalar atrial fibrillation and had been treated with rivaroxiban from March 2016 to May 2019 in Yue Bei People’s Hospital were collected and retrospectively analyzed,and their clinical outcemes were followed up by out patient or telephone.Patients were divided into low-dose group (5mg/d,n=13), medium-dose group (10mg/d,n=65),and high-dose group (15mg/d,n=14)according to the initial dose.
Results After 1 year follower up ,it was found that there were statistically significant difference in all-cause death and minor bleeding events among the three groups(p<0.05) ,and middle-dose group had the lowest incidence of all-cause death and minor bleeding events.further inter-group analysis revealed that this difference was mainly found(p<0.05).There was no significant difference among three groups in term of stroke ,peripheral emblism,myocardial infarction and massive hemorrhage(p>0.05).
Conclusions Rivaroxaban at 10mg/d may be the optimal dose for octogenarians with nonvalar atrial fibrillation.
Key Wrods: atrial fibrillation; Rivaroxaban; octogenarians
心房颤动是高龄老人常见的一种心律异常。心房颤动主要危害是脑卒中和全身器官的栓塞。抗凝是高龄老人心房颤动预防卒中和栓塞的主要措施。过去采用华法林抗凝效果很难达标，且需持续监测抗凝指标，导致患者依从性不好。利伐沙班作为目前最常用的非维生素K挂抗剂抗凝药，在高龄老人心房颤动中应用的有效性及安全性已得到证实【1】。但高龄老人使用利伐沙班剂量方面研究不多。本文对高龄老人非瓣膜性房颤患者服用利伐沙班的剂量、疗效及安全性进行探讨。
1.资料和方法
1.1.一般资料。
收集2016年3月至2019年5月在粤北人民医院住院治疗的75岁以上使用利伐沙班的非瓣膜性房颤患者92例，男性60例，女性32例。年龄75-93岁，依据患者的初始应用剂量分为3组，低剂量组（5mg/d）13例（14.13%），中剂量组（10mg/d）65例（70.65%）和高剂量组（15mg/d）14例（15.22%）。纳入标准：确诊为非瓣膜性房颤，年龄≥75岁，并且需要抗凝治疗者。排除标准：（1）初始计量不明确的患者；（2）瓣膜性房颤；（3）肌酐清除率低于30ml/min；（4）血小板减少者。
1.2.资料收集方法。
按照统一标准收集患者的临床资料，包括年龄、性别、住院史、药物起始剂量及实验室检查数据，卒中评分采用CHA2DS2-VASc标准，出血评分采用HAS-BLED评分标准。通过定期门诊随访及电话随访记录患者用药过程中是否出现脑卒中等全身血管栓塞事件和出血事件以及出血类型等。出血诊断标准按照国际血栓与出血委员会制定的标准，将出血分为大出血和小出血。
1.3.终止事件及随访方法
有效性终止事件包括脑卒中、外周血管栓塞、心肌梗死，以及其他任何原因的死亡。安全性终止事件包括各种大出血和小出血。采用定期门诊和电话随访方式，记录住院期间及出院后1年的血栓及出血事件。
1.4.统计学分析
统计分析采用SPSS25.0软件，计量资料以（X±s）表示，计量资料利用leveve做方差齐性检验，方差齐采用单因素ANOVA进行三组间比较，方差不齐采用Brown-Forsythe和Welch进行三组间比较；采用LSD进行事后组间两两比较。计数资料以频数及百分率[n（%）]表示，采用卡方检验进行三组间和两组间两两差异比较。以p<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1.3组患者基本资料比较
3组患者在年龄、性别、CHA2DS2-VASc评分、原发性高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭史、脑卒中或外周动脉栓塞、左心房大小、右室射血分数、血清肌酐、血小板计数等方面进行比较，差异均无统计学意义（p>0.05），三组中有11例合并应用抗血小板药，其中8例为急性冠脉综合症接受冠脉介入治疗，1例合并外周血管栓塞；随着利伐沙班剂量增加，合并应用抗血小板药物逐渐减少，3组间比较差异具有统计学意义（p<0.05）。详见表1和表2。
表1 3组患者计数临床资料比较
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表3 3组患者计数临床资料比较
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2.2. 3组患者不良事件发生率比较
3组患者随访一年发现：3组间脑卒中、外周栓塞、心肌梗死和大出血发生率比较，差异均无统计学意义（p>0.05）;而在全因死亡和小出血事件发生率比较；差异有统计学意义（p<0.05）；且这种差异存在中等剂量组和低剂量组之间。见表3.
3. 讨论
利伐沙班是第一个口服直接Xa因子抑制剂，可抑制凝血酶生成[2]。已广泛应用于非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗。在以往资料中，亚洲患者使用利伐沙班剂量相对较低。[3]对于高龄老年患者目前没有一个明确应用利伐沙班的剂量标准。
本研究发现70.7%高龄老人非瓣膜性房颤患者使用10mg/日的利伐沙班取得满意的效果，且有效性与安全性并不明显改变，与过去研究结果相同[4]。在临床应用过程中，我们发现有部分高龄老年人应用利伐沙班的量更少如5mg/日，或更低，这可能和合并应用抗血小板药有关；因为抗血小板药本身具有出血风险，和利伐沙班联用则会增加出血的风险。因此，指南只在一些特殊病例中推荐使用联合用药，如急性冠脉综合征行冠状动脉介入治疗等。
利伐沙班的剂量与肾功能密切相关，虽然利伐沙班口服后只有1/3经肾脏排泄，肾功能不全对利伐沙班的清除影响较少，但最近研究发现，对于没有残余肾功能的患者，服用10mg/日的利伐沙班后生物利用度和血浓度与服用20mg/日的正常肾功能人相似[5]。因此，需要根据血清肌酐清除率来调整利伐沙班剂量。本研究也是随着估算肾小球滤过率下降，利伐沙班应用量是逐渐减少的，但是3组内比较差异无统计学意义（p>0.05）。考虑可能与下列因素有关：（1）本研究样本量小；（2）相对于美国食品和药物管理局（FDA）推荐应用利伐沙班剂量，亚洲人绝大部分患者应用的是低剂量；（3）本研究对患者的体质量没有测量等。
对于高龄老年人非瓣膜性房颤患者，利伐沙班应用何种剂量最合适？本研究在总体安全性和有效性方面，中剂量组利伐沙班全因死亡和出血事件发生率最低，利伐沙班10mg/d可能是高龄老人房颤预防率中的最佳剂量。这也和日本一项研究相似[6]，该研究在高龄（年龄>80岁）患者中，81.2%患者接受10mg/d的利伐沙班抗凝治疗，其有效性及安全性取得满意效果。该研究认为高龄患者低体质量，肾功能异常发生率高应用此剂量是合理的。目前国内也有一些小样本临床研究显示小剂量的利伐沙班（10mg/d）可以降低非瓣膜性房颤脑卒中及全身血管栓塞，且安全性得到保障[7]。
高龄老年人非瓣膜房颤患者应用利伐沙班（10mg/d）是临床应用中最常用的剂量，合并应用抗血小板药物可能是影响利伐沙班剂量的重要因素。在总体有效性和安全性方面，10mg/d可能是这类房颤患者预防卒中较合适剂量。由于本研究样本量小，需进一步扩大样本量来进一步证实上述观点。
参考文献：
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2.PERZBORNE,ROREHRIGS,STRAUBA,et al.Rivaroxaban:A new aral factor Xa inhibitor [J].Arteroscler Thromb Vase Biol,2010.30(3):376-381.
3.CHANYH,SEELC,TUHT,et al.Efficacy and safety of apixaban, dabigatran,nivaroxaban,and warfarin in Asians with nonvalvular atrial fibrillation [J].J Am Heart Assoc,2018.7(8):e008150.
4.LEEHF,CHANYH,TUHT,et al.The effectiveness and safety of low-dose rivaroxaban in Asians with non-valvular atrial fibrillation [J].Int J Cardiol,2018,261:78-83.
5.DE VRIESE AS,CALUWE R,BAILLEUL E,etal.Dose-finding study of nivaroxaban in hemodialysis patients [J].Am J Kidney Dis,2015,66(1):91-98.
6.BANDO S,NISHIKADO A,HIURA N,et al.Efficacy and safety of rivaroxaban in extreme elderly patients with atrial fibrillation:Analysis of the shikoku Rivaroxaban Registry trial(SRRT)[J].J Cardiol,2018,71(2):197-201.
7.王倩,张丽,黄俊等.利伐沙班在高龄非瓣膜性心房颤动患者中的常用剂量及预估分析[J].岭南心血管病杂志,2019,25(11):638-641.