张澜 肖琳（通讯作者）
重庆医科大学附属第一医院 重庆 400010
摘要：宫颈癌是女性第二大肿瘤，宫颈腺癌(Adenocarcinoma of Cervix, ADC)约占宫颈癌25% [1]，由于缺乏特定血清肿瘤标志物和相关研究，ADC的诊断比宫颈鳞癌困难很多，其预后也比宫颈鳞癌患者差。ADC患者术前血清CA-125、CEA、CA19-9等较正常患者升高，对ADC患者的诊断及预后有帮助，其分别在截断值为35 U/ml、5 ng/ml、39 U/ml时提示肿瘤的发生，CA-125和CEA与ADC患者的预后有重要联系，但尚缺乏CA19-9与预后的直接联系。本文通过对当前相关研究的细致调研，探讨ADC患者术前血清肿瘤标志物水平与诊断及预后的关系。
关键词：宫颈腺癌 血清肿瘤标志物 诊断 预后
宫颈癌在女性肿瘤中仅次于乳腺癌，是女性第二大肿瘤，其中ADC发病率约占宫颈癌总发病率25%。早期ADC患者没有典型临床症状及体征，HPV检查仅能筛查出HPV相关型腺癌。现ADC的诊断主要依靠病理活检，没有特异性血清肿瘤标志物，以至于ADC患者在诊断时多为晚期。ADC患者的预后在过去的研究中显示其与FIGO分期、组织病理分级、淋巴脉管浸润等有重要关系，但尚无特异血清肿瘤标志物帮助判断预后。因此，现就ADC特异性肿瘤标志物对于ADC患者的诊断和预后做以下总结及展望。
1.肿瘤抗原-125（Carbohydrate antigen, CA-125）
CA-125最早于1983年被报道在妇科肿瘤中的应用，后续研究发现其在ADC患者血清中有高表达，当CA-125大于35 U/ml时可能提示上皮性肿瘤的发生[1]。在Bender等的研究中（2003），73名ADC患者中33%治疗前血清CA-125升高，且与临床分期(>IIA, P= .01)、组织学分级(2 or 3, P= .04)、肿瘤大小(P< .01)、淋巴结转移(P = .002)等指标有关系，在多因素分析中，升高的CA-125是影响预后的独立危险因素。另有A. Mitsuhashi等的一项研究（2008），研究纳入了104名宫颈鳞癌、37名宫颈腺癌、45名健康患者进行回顾性分析，CA-125受试者工作特征曲线下面积为0.65[13]，指出CA-125在ADC患者的诊断中有一定价值。然而ADC病理类型多，且临床特征、预后等变化大，可能提示血清肿瘤标志物也不尽相同。Zhu（2013）等人曾将25例宫颈微偏腺癌和50名普通ADC患者纳入研究，该研究表明患者治疗前血清CA-125升高阳性率为18%，明显低于普通ADC患者阳性率(58%, P<0.01)，其可能作为微偏腺癌的诊断及鉴别指标。对于其他病理类型的宫颈腺癌患者，其血清肿瘤标志物在诊断和预后方面的价值可能需要更深入的研究。在最近的研究中，Genping Huang（2020）等对205名ADC患者进行分析，研究中10.7%（22/205）的患者治疗前血清CA-125水平升高（血清水平范围2.6–317.4 U/mL），且与肌层浸润(P=0.011) 和淋巴脉管转移 (P=0.002)有关系，血清CA-125升高的患者有更低的无进展生存率 (P=0.009, n=22)。
2.癌胚抗原（Carcinoma embryonic antigen，CEA）
癌胚抗原（CEA）是一种糖蛋白，最初被用于结肠癌的诊断。
一般认为当CEA水平大于5 ng/ml时提示肿瘤的发生。在1990年一项纳入42名ADC患者的研究中，48%患者治疗前血清CEA升高（3-433ug/L），且与淋巴结转移有关（P = 0.008)，在后期随访中，36%疾病进展的患者血清CEA升高，所有疾病无进展或肿瘤缩小的患者血清CEA水平下降或保持不变[2]。然而在Zhouya Huang的研究中（2018）90.0%的宫颈绒毛腺样癌患者（n=20）血清CEA水平升高，但与其他临床病理特征无关(P > 0.05)。同样的，这可能与ADC病理类型不同所导致的血清肿瘤标志物不同有关。在Genping Huang（2020）等的一项纳入205名早期ADC患者的回顾性研究中，10.7%（22/205）的患者治疗前血清CEA水平升高（血清水平范围0.3–219.9 ng/mL，截断值为5 ng/ml），且与患者BMI(P=0.012)和肌层浸润(P=0.002)有关系，5年无进展生存期受试者工作特征曲线下面积为0.676 (95% CI: 0.533–0.820, P=0.010)，且在CEA为2.05 ng/ml是有最大特异度和灵敏度，血清CEA升高的患者有更低的无进展生存率 (P=0.022, n=22) 和总生存率 (P=0.024, n=22) [15]，指出CEA在ADC患者中的诊断和预后价值。
3.肿瘤抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）
CA19-9被广泛应用于消化道肿瘤的诊断和预后中。现一般认为其截断值为39 U/ml。Ayano等的研究纳入了13名胃型腺癌和56名非胃型腺癌患者，7(53.8%)名胃型腺癌患者治疗前血清CA19-9水平升高（大于35?U/ml）（P=0.0346），提示CA19-9比CEA在诊断胃型腺癌中有更高价值[3]。然而在另一方面，在Huang的研究中（2020），6.2% ADC患者治疗前血清CA19-9升高，且与预后没有统计学意义上的联系。这可能与ADC病理类型不同所导致的患者血清肿瘤标志物升高不同有关，需要纳入更加细化患者类型的研究深入分析。
血清肿瘤标志物CA-125、CEA、CA19-9等在ADC患者的诊断及预后中有重要价值，目前认为其分别在截断值为35 U/ml、5 ng/ml、39 U/ml时提示肿瘤的发生，且CA-125和CEA与ADC患者的预后有重要联系，但尚缺乏CA19-9与预后的有力证据。由于病例数少、大样本相关研究少以及腺癌组织病理分型多等原因，将CA-125、CEA、CA19-9应用于ADC的诊断和预后尚未实现，但可作为临床医师辅助鉴别诊断的依据之一，可进一步证实诊断。在未来的研究中，可纳入多中心、大样本的临床研究，并细化ADC病理分型，或许可以找到血清标志物与其相关诊断及预后的联系，使其真正成为临床诊断标准。另外，联合各个肿瘤标志物或许能找到其与患者的诊断及预后更为准确的联系。除此以外，我们还需要更多的实验技术找到更多的关于ADC患者的血清标志物，以期在治疗前快速、无创性地诊断及制定相关治疗方案并预测预后。
参考文献：
[1] Bast Jr RC, et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med:1983,309:883–7.
[2]Tumor Markers CA 125, Carcinoembryonic Antigen and Tumor Associated Trypsin Inhibitor in Patients with Cervical Adenocarcinoma. Gynecol Oncol.,1990,39, 358-363.
[3] Nakamura A, et al. Mucinous adenocarcinoma, gastric type of the uterine cervix: clinical features and HER2 amplification. Med Mol Morphol. 2019,52(1):52-59.