陈政吉1，韦焘2 ，李海东1，冯林宏1，刘赫楠1，李宁1 ，顾蓉艳1，张玲1，刘伟1，张许生3
（昆明医科大学 1.公共卫生学院；2.图书馆，云南 650500；3. 英格兰公共卫生署传染病监测及控制中心 英国 NW9 5EQ）
摘 要： 目的 描述云南省新型冠状病毒肺炎疫情暴发早期的流行病学特点，建立传播动力学模型并估算主要参数，为制定最优防控策略提供科学依据。方法 依据云南省2020年1月21日至3月9日官方网络报道的疫情数据，用R 4.0.2软件进行描述性流行病学分析，用更新方程模型分析疫情的动态变化过程并估算基本再生数（R0）。结果 截止2020年3月9日，云南省累计确诊174例感染病例，其中治愈170例，死亡2例。发病年龄为41.01±18.54岁，病死率为1.15%（2/174），从出现症状到住院的时间间隔中位数为3天，从住院到报告的延迟中位数为2天。人际传播时间间隔中位数为1天，R0的中位数为0.267（95% 可信区间: 0.204～0.347）。结论 云南省R0的估计值远小于临界值1.0，显示新型冠状病毒疫情在云南得到有效控制，可预见在常态防控形势下，疫情暴发的可能性很小。更新方程模型可用于分析及预测疫情的动态变化过程，为防止疫情反弹及境外输入采取精准施策提供理论依据。
关键词： 新型冠状病毒肺炎；传播动力学模型；基本再生数（R0）；云南省
中图分类号： R563 文献标识码： A
Renewal equation model of transmission dynamics for application to COVID-19 epidemic in Yunnan
CHEN Zheng-ji1, WEI Tao2, LI Hai-dong1, FENG Lin-hong1, LIU He-nan1, LI Ning1, GU Rong-yan1, ZHANG Ling1, LIU Wei1, ZHANG Xu-sheng3
(1.School of Public Health, Kunming Medical University, Yunnan 650500, China; 2. Library, Kunming Medical University, Yunnan 650500, China; 3. Centre for Infectious Disease Surveillance and Control, Public Health England, London NW9 5EQ, UK)
Abstract: Objective To provide scientific basis for the optimal strategies of prevention and control of COVID-19 pandemic, we analyzed the characteristics of COVID-19 epidemic outbreak in Yunnan province, and proposed a transmission dynamics model to describe the epidemic and estimated its important epidemiological parameters. Methods The line list data of individual cases of Yunnan province from January 21 to March 9, 2020 were collected. The descriptive epidemiological analysis was carried out using R 4.0.2 software. A renewal equation model was proposed to analyze the transmission dynamic process of the epidemic outbreak and its basic reproduction number (R0). Results Until March 9, 2020, a total of 174 cases had been confirmed with 170 cured and 2 died. The age of cases was 41.01±18.54 years with the case fatality rate at 1.15% (2/174). The median delay from onset of symptoms to hospitalization was estimated at 3 days and the median delay from hospitalization to reporting at 2 days. The mean of serial interval, the time between successive cases in a chain of transmission, was estimated at 1 day. Assuming this estimate of serial interval distribution R0 was estimated at 0.267 (95% confidence interval (CI): 0.204 – 0.347). Conclusions The estimate of R0 is much smaller than the critical value 1.0, which indicates that COVID-19 was well under control and it`s unlikely to cause large outbreaks under current control situations in Yunnan province. The renewal equation model is simple for practical use: it can be used to analyze and predict the dynamic process of the epidemic and to provide theoretical basis for the adoption of precise measures for any potential rebound of the epidemic in future.
Key words: COVID-19; Transmission dynamics model; Basic reproduction number (R0); Yunnan
自2019年12月以来，武汉市暴发了新型冠状病毒肺炎（COVID-19，新冠肺炎）疫情。在武汉封城前两天，2020年1月21日，云南确诊了首例输入性新冠肺炎，随即开展了有效的防控措施，遏制了疫情的扩散。鉴于云南位于边境地区，存在境外持续输入新冠肺炎的风险,为防止疫情反弹，应用动力学模型评估及优化防控策略具有重要意义。本研究通过分析云南的疫情数据，建立传播动力学模型并估算主要参数，评估其早期防控措施及效果，为优化云南省疫情防控干预策略提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 资料
1.1.1 数据来源
本研究病例数据来源于云南省2020年1月21日至2020年3月9日的官方统计数据，所有数据均可通过云南疾控资讯网[1]获得；云南省总人口为4829.5万人，由《2019年云南统计年鉴》[2]获得。
1.1.2 传染病重要参数的相关定义
本研究着重探讨以下三个流行病学参数：（1）传播簇群(Cluster)，为可根据其暴露史追溯到同一个或几个最早确诊病例的簇群。（2）人际传播时间间隔（Serial Interval, SI），为传染者发病与被其感染者发病的间隔时间。人际传播时间间隔的大小代表疾病传播速度的快慢[3]。（3）基本再生数（Basic Reproduction Number,R0），是指一个感染者进入完全易感人群后所引起继发感染病例的平均人数。R0是一种测量传染病传染力的关键参数，临界值为1.0:如果R0<1.0，感染就不会引起疾病流行[4]。另一个参数是瞬时再生数（The instantaneous reproduction number，Rt）,是指如果传染病保持某时刻（t）的流行状态，一个感染者将会引起的平均继发病例数。Rt的估计值用来评估控制措施的有效性[5,6]。
1.2 方法
1.2.1 描述统计
使用Excel2003、R4.0.2[7]对数据进行统计学描述，按发病时间整理云南省新冠肺炎疫情数据，绘制确诊病例柱状图。
1.2.2 构建传播动力学模型
SIR模型是最经典的传播动力学模型[4,5]，它把人群分为易感者-被感染者-康复者三个部分[4,8]。但它在处理诸如新冠肺炎这类新出现的传染病时，许多参数无法准确获得，比如感染者感染他人的效率，感染者康复的概率等。这限制了它的实际应用[9-11]。Fraser[6]提出的更新方程模型可用有限的数据估计再生数,并可用于评估相关措施对疾病传播的影响，还可根据已记录的病例时间序列来预测传染病的发展趋势。Fraser模型假设输入病例只在初始阶段发生[5]，但在云南新冠肺炎暴发期间，输入病例是连续性发生的。为分析新冠肺炎在云南的传播，我们修改Fraser模型如下：本地感染病例（Ct）的期望值见公式（1）：
公式（1）
公式（2）
我们假设在这次疫情发展过程中：
（1）每日本地病例数的变化遵循一个负二项式分布；
（2）SImax= 15 天[12]。
这里N，Tt，It，ct分别表示云南省总人口数、截止第t天的总病例数、第t天的输入性病例数和第t天的本地病例数。公式（2）中Ws表示长度为s天的SI的概率质量函数。G(s)表示人际传播时间间隔为s天的伽马（gamma）分布的累积分布函数。用贝叶斯推理[13]来估计R0。
1.2.3 瞬时再生数（Rt）的计算
量化传染病流行期间的传播率，对及时调整公共卫生响应至关重要。虽然已经有多种方法来估计再生数（R），但是对于缺乏统计建模背景的人来说，这些方法是很难实现的[6]。因此Cori等人[6]提出了一种以发病时间序列估计再生数（Rt）的方法，并用Microsoft Excel和R software等软件实现。借助更新方程模型我们得到用于计算Rt的公式（3）：
公式（3）
2 结果
2.1 流行特征
截止2020年3月9日，云南省累计确诊174例，其中治愈170例，死亡2例。 确诊病例以输入性病例为主（共有128例），占总病例数的73.6%（128/174），46例本地病例。确诊病例中有明确近期7日旅行史的有108例，其中有湖北省疫区旅游居住史的有102例。图1显示病例发病时间序列，确诊病例发病时间主要集中在1月27日至2月4日，单日确诊病例数最多的出现在1月28日（25例）。
全省除怒江、迪庆两州外，其余地州均有确诊病例报告。其中昆明市确诊病例数最多（53例），占全省总病例数的30.46%。其次为昭通市（25例）和西双版纳州（15例）。确诊病例中，男性（89例）多于女性（85例），性别比为1:0.96。病例年龄最小3岁，最大为83岁，平均发病年龄为41（41.01±18.54）岁，其中≤39岁病例最多（84例），病死率为1.15%（2/174），2例死亡分别来自于玉溪和西双版纳。玉溪死亡病例为男性，72岁，1月31日因发热伴畏寒、咳嗽入院，隔离期间反复发热，病情渐由普通型进展为重型，2月19日临床死亡。西双版纳死亡病例缺少详细信息。从2020年2月20日至3月9日，云南省已连续19天没有新增确诊病例。
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图1 2020年1月21日至3月9日云南省新冠肺炎确诊病例时间序列
Figure 1 Time series of confirmed cases of COVID-19 in Yunnan province from 21 January to 9 March 2020
2.2 疾病进程特征
在174例病例中，有98例确诊患者（56.3%）检测结果呈阳性，但未出现症状，76例感染者（43.7%）出现了症状，主要症状包括发热、虚弱、咳嗽，同时出现3种症状病例的比例很小，占16.7%（29/174）。114例确诊病例有具体的疾病进程。从出现症状到住院隔离时间为3.63±4.74天，最长时间间隔为23天。从住院治疗到报告确诊的时间间隔为2.64±2.31天，最短为0天，最长为13天。
2.3 人际传播的时间间隔
截止2020年3月9日，云南省累计发生新型冠状病毒聚集性疫情12起，共计36例病例。从其中23对感染者与被感染者，计算得到的人际传播时间间隔的中位数为1天，最短为0天，最长为2天。
2.4 基本再生数（R0）
如图2所示，我们得到云南的R0为0.267（95% 可信区间: 0.204～0.347）,明显低于阈值1.0。图2左上角的方框显示未来四天本地病例预测中位数均为0，所以未来4天内云南出现新本地病例的可能非常小。
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图2 云南省新冠肺炎病例症状出现日期数据的模型拟合
注：深蓝色虚线表示模型预测的中位数，细蓝色虚线表示95%置信区间的上下水平。黑色虚线表示最大似然流行曲线。垂直的绿线显示了用于估计R0的观测数据的截止日期。左上角的方框显示了接下来四天的预测值。
Figure 2 Model fitting to symptom onset date data of COVID-19 cases in Yunnan province
2.5 瞬时再生数（Rt）
图3显示了云南省早期新冠肺炎疫情每日再生数的变化趋势。绝大部分时间内的Rt都小于1，偶尔出现Rt大于1的情况，这可能是群体聚集性或突发事件造成的。Rt的平均值为0.346，在R0的95%可信区间内。
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图3 云南省每日再生数变化趋势
注：红虚线、绿虚线和蓝虚线分别代表1天、2天和4天窗口的平均值，及其随着疫情的发展而产生的变化趋势。
Figure 3 Trend of daily reproduction number in Yunnan
3 讨论
本研究建立传播动力学模型以描述云南疫情早期的流行病学特征。结果显示，云南省新冠肺炎以输入性病例为主，病死率低，发病年龄分布广。相比于武汉早期从出现症状到首次入院的时间为7.0天[14]，云南疫情早期的这个时间延迟为3.6天。云南省较短的延迟是由积极检测、高效追踪和及时排查等措施所带来的结果，这些措施降低了新冠肺炎的传播速率。
我们估计的云南省人际传播时间间隔平均为1天。在相关研究中，Zhao等人[16]、Nishiura等人[5]、Zhang等人[17]的估计值介于4.0–5.0天。云南SI估计值较低，这与云南省迅速采取的相关防控措施有关。这些措施（诸如“早发现、早报告、早排查、早隔离、早治疗等措施”）避免了病毒携带者与其他人接触，或缩短可能传播病毒的时间。在估算R0时，SI的估计值是必要的。假设云南省SI为4.40天（Zhao等人[15]），根据更新方程模型估算的R0为0.266，与本研究估算的结果接近。在不同取值的SI，得到的R0估计值结果都很接近，原因在于云南省的确诊病例中有大量的持续输入病例（128例）。
本研究得到云南的R0为0.267。Hao等人认为高效的防控措施可让R0降至0.28[16]；Zhang等人[17]的研究表明，严格的防控措施使中国大陆的R0从2.23降至0.04。在疫情暴发初期，Wu[18]等人估算的湖北基本再生数是2.68。云南省R0的估计值是在采取防控措施的情况下获得的，高效的防控措施降低了云南人群的有效接触率，从而显著抑制了新冠肺炎在云南的传播力。
R0的估计表明在防控强度不变的前提下，云南省新冠肺炎疫情会很快得到控制。理论上，R0值取决于人际间的接触率及疾病的感染率[4, 16]。在没有疫苗或有效治疗药物的情况下，通过防控措施降低人际间的接触率，是减小R0的有效方法。云南省早期疫情以输入性病例为主，缺乏有效接触，所以R0低于1。随着疫情的发展，出现了本地病例，有局部暴发的趋势，导致偶尔出现再生数超过1的情况。及时、高效的防控措施使得再生数又迅速降至1以下。
综上所述，我们的研究结果说明在当前形势下，新型冠状病毒病疫情在云南得到较好控制，引起大规模暴发可能性不大。更新的传播动力学模型提供了一个简单有效的方法：监视疫情的发展，为预防高风险国家的病例输入和控制潜在疫情反弹提供理论支持。
利益冲突 无
致谢：衷心感谢云南省疾病预防控制中心的研究人员，为本研究提供了一部分数据。
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