王慧玲1, 王春媛2, 黄国权3
1.肇庆市第一人民医院医务科,广东，肇庆，526000；2.大庆油田总医院呼吸内科，黑龙江，大庆，163000；3.肇庆市第一人民医重症医学科，广东，肇庆，526000；
[摘要]目的：探讨院内感染广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）的感染及治疗效果。方法：回顾性分析2例ICU院内感染XDRAB患者的临床资料及治疗过程。结果：2例患者均进行PICCO及CRRT，应用碳青霉烯类抗生素早期出现G+球菌感染，联合抗G+球菌治疗9日出现XDRAB感染，应用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦或美罗培南治疗有效，1例联合治疗2日时停用头孢哌酮舒巴坦感染反复，复用后治愈，替加环素疗程均为1周。结论：联合应用广谱抗生素且行血流动力学治疗的患者应高度警惕XDRAB血流感染，替加环素联合碳青霉烯类或头孢哌酮钠舒巴坦可获得良好治疗效果。
[关键词]XDRAB；医院内感染；替加环素
ICU多收治高龄患者，慢性基础疾病多、病情危重、侵入性操作多、长期使用广谱抗生素，加之ICU特殊环境，使得患者体内定植耐药菌比较多，极易造成院内耐药菌的感染[1-2]，，而感染后继发的脓毒症和脓毒症休克成为ICU患者死亡的主要原因[3]，有效的抗感染及血流动力学治疗显得尤为重要。本文对2例重症感染治疗过程中出现院内感染 XDRAB的病例分析，总结在治疗过程中遇到的问题和经验。XDRAB仅对1~2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株[4]。
1.病历资料
李某，女，65岁，因“间断喘息气短伴右上腹痛4天”入院。既往有冠心病和左下肢静脉血栓。入呼吸内科氧合指数180-200mmHg，T：37.8℃，P：120次/分，BP：130/90mmHg，口唇发绀，双肺闻及干湿罗音，右上腹压痛，有反跳痛，无肌紧张，双下肢浮肿。肺部CT：右肺炎症。予抗感染、化痰、平喘治疗，SPO2进行性下降，5小时后氧合指数124mmHg，血压100/63mmHg，APACHEⅡ8分，转入ICU。
第二例是结肠癌术后肠瘘、脓毒症休克患者，具体病例如下：63岁女患，因"右下腹部疼痛50天"入院，否认既往疾病史。行右半结肠根治性切除术后出现右侧基底节新发脑梗塞、不完全肠梗阻，保守治疗梗阻改善，进食后出现感染加重，脓毒症休克，转入ICU。
第一例入ICU诊断脓毒症、ARDS、肺栓塞待排，白细胞计数（WBC）16.7×109/L，降钙素原（PCT）0.94ng/mL，白蛋白29.9g/L，给予亚胺培南0.5g q8h抗感染及抗凝治疗等，监测CVP。入ICU4日出现脓毒症休克，WBC 40.7×109/L，PCT 100ng/mL，考虑葡萄球菌或屎肠球菌感染可能性大，因ICU革兰G+球菌感染对利奈唑胺耐药率低[5,6]，予利奈唑胺600mg Q12h抗感染、CRRT、PICCO指导液体复苏，更换导管复查细菌培养。第11日病情改善，停用升压药物及CRRT，痰细菌培养：XDRAB；CT示双肺炎症、胆囊炎。第13日患者再次发热，WBC较前升高，血培养：XDRAB(替加环素中介)，拔出PICCO导管留取细菌培养；停亚胺培南，予头孢哌酮舒巴坦3.0g Q8h联合替加环素50mg Q12H（首次倍量）抗感染治疗，第15日体温下降，WBC12.9×109/L，PCT 8.040ng/mL，停用舒普深36小时再次发热，WBC 20.4×109/L，考虑XDRAB感染反复，复用舒普深，导管尖端细菌培养：XDRAB。3日后PCT 1.160ng/mL，WBC18.9×109/L，患者成功脱机拔管，应用替加环素满一周停用，转入呼吸内科继续应用舒普深治疗5日后治愈出院。
第二例予美罗培南0.5g Q8H抗感染及CRRT、抗休克治疗，血细菌培养见G-杆菌生长，
感染灶考虑腹腔内感染，行剖腹探查、清除脓肿、冲洗引流。入ICU2日血培养：大肠埃希菌，WBC 31.5×109/L，血小板 24.53×109/L，N端脑利钠肽 11400.00pg/ml，白蛋白21.7g/L，CVP25厘米水柱，行PICCO监测，生命体征好转。入ICU4日出现寒战发热，WBC再度升高，次日血培养报G+菌，予万古霉素抗感染有效，7日时回报为屎肠球菌。入ICU8日WBC 10.7×109/L，PCT 1.15ng/mL，腹腔继续冲洗持续引流，9日再次发热，拔除PICCO导管完善细菌培养，3日内无发热，入ICU14日患者体温38-38.5℃，PCT 3.48ng/mL，WBC16.4×109/L，导管尖端细菌培养XDRAB（替加环素敏感），加用替加环素抗感染治疗一周停用，PCT 1.29ng/mL，WBC12.8×109/L，感染控制，腹腔引流液、痰、切口分泌物及尿细菌培养均回报XDRAB，抗生素降级为头孢哌酮钠舒巴坦，进行长达1个月的脱机训练转出ICU。
2.讨论
2.1 XDRAB感染的特点与高危因素
鲍曼不动杆菌是一种需氧非发酵G-杆菌，容易在患者及医院物体表面定植, 能长期存活，可经医务人员的手及医疗器械等传播。当住院患者免疫功能低下时, 尤其是重症监护病房的危重患者, 鲍曼不动杆菌会引起院内感染。近年来, 鲍曼不动杆菌的感染和耐药率呈逐年上升趋势，成为医院内重症感染的主要病原菌之一[1]，在ICU院内感染病原菌中居首位[7]。鲍曼不动杆菌也是ICU导管相关血流感染的主要病原菌之一[8-10]，引起临床的高度重视。
本研究2例患者因脓毒症、脓毒症休克入住ICU，在应用碳青霉烯类抗感染治疗4日出现G+球菌感染，联合抗球菌治疗9天时出现XDRAB感染。细菌培养结果显示1例血XDRAB阳性；1例导管尖端细菌培养为XDRAB，2例均未同时获得双阳性的证据。细菌培养受干扰因素较多，血培养阳性率为10%左右[11,12]。既往研究表明高龄、入住ICU、APACHEⅡ评分高，呼吸机及广谱抗菌药物使用时间长，留置导管时间长，白蛋白低，XDRAB定植，均是发生XDRAB导管相关感染的高危因素[6,13,14]。具有上述危险因素且存在XDRAB定植的患者，出现感染症状应首先要考虑XDRAB感染可能。医院血流感染最常见的来源是血管内导管感染[15]，血管的侵入性操作可促进病原体的交叉传播，此外接触碳青霉烯类也是发生XDRAB菌血症的危险因素[16]，抗生素治疗可促进新的耐药突变体形成或耐药鲍曼不动杆菌增殖，造成感染。
2.2 XDRAB感染的治疗及预后
本研究中2例患者虽然救治成功，但花费较大，第二例合并结肠恶性肿瘤患者ICU住院时间约2个月。鲍曼不动杆菌血流感染不但导致较高死亡率，也造成患者巨大经济负担。既往研究表明，鲍曼不动杆血流感染患者的死亡率在30%到76.7%之间[8-10]，合并恶性肿瘤患者死亡率高达83.7%[17]。而ICU患者存在较多XDRAB感染危险因素，这些因素又加速鲍曼不动杆菌血流感染患者的死亡。研究表明老年、APACHEⅡ评分高、入住ICU治疗、XDRAB，恶性肿瘤、初始抗菌治疗不当，均是鲍曼不动杆菌血流感染死亡的危险因素；降低死亡危险因素可以改善这些患者的预后，因此尽早启动对XDRAB抗菌活性高的抗生素治疗非常重要[8,10,17,18]。
《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》指出，XDRAB的抗菌治疗以替加环素为基础，联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素中的一种[4]。头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有较强的亲和性[19]，该药可有效抑制β-内酰胺酶的产生,克服β-内酰胺酶介导的耐药性，从而彻底消灭鲍曼不动杆菌。
替加环素,是一种新型甘氨酰环素类抗菌物，属于四环素衍生物，体外抗菌活性显示其对大多数G+菌、G-菌以及厌氧菌均有较强抗菌活性[20]；可利用人体主动转运机制,穿透细菌外膜进入细胞内,和核糖体中的亚硫酸基结合后有效阻断肽链延长,并抑制细菌蛋白质合成[21]。本研究1例患者联合抗感染2日停用舒普深出现感染反复，XDRAB感染主张联合用药。单一药物与联合抗感染治疗在细菌清除率上存在明显差异,替加环素与舒巴坦联合应用具有协同和部分协同作用，可增强抗菌效果[19,21-24]。既往研究大剂量头孢哌酮舒巴坦可提高替加环素对XDR-AB的抗菌活性，对XDRAB感染国外推荐舒巴坦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药[25,26]。本例患者给予替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，舒巴坦剂量为4.5g/日，获得良好治疗效果，国内一项研究治疗ICU泛耐药鲍曼不动杆菌感染应用的头孢哌酮-舒巴坦联合替加环素剂量同本研究，临床疗效确切[21-23，27]。
3.总结和体会
ICU患者治疗期间要尽量降低耐药菌感染的风险因素，重症血流动力学治疗是双刃剑，病情允许应尽早拔除血管导管。ICU患者出现感染时，尽可能完善连续多部位细菌培养以提高阳性率，存在XDRAB定植且高强度抗感染治疗患者出现感染，首先考虑为XDRAB感染，尽快启动以替加环素为基础的联合抗菌治疗。
[参考文献]
[1]张莹,龚瑞娥,刘珍如,等.677例多药耐药菌医院感染病例分析[J].中华医院感染学杂志,2017,27(18):4118-4122.
[2]温剑艺,覃铁和,王首红,等.ICU老年患者多重耐药菌主动筛查情况及危险因素分析[J].中国药房,2018,29(02):199-203.
[3]王金荣,高攀,郭淑芬,等.ICU患者医院感染的死亡危险因素分析:2009年至2015年864例病例回顾[J].中华危重病急救医学,2016,28(08):704-708.
[4]陈佰义,何礼贤,胡必杰,等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识. 2012,2(8):3-8.
[5]汤瑾, 王坚镪, 陈瑜, 等.BD BACTEC 9240全自动血液培养系统在检测血流感染病原菌的影响因素评价[J].检验医学,2013,28(7):606-610.
[6]周婷婷,茆海丰,姜山,等.血培养标本中病原菌分布及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2017,27(19):4356-4358+4370.
[7]张静,王翠翠,金炎,等.山东省101所医院重症监护病房患者分离细菌及耐药性特征[J].中国感染控制杂志,2017,16(6):521-526.
[8]Gulen TA, Guner R, Celikbilek N, el at. Clinical importance and cost of bacteremia caused by nosocomial multi drug resistant acinetobacter baumannii.Int J Infect Dis. 2015;38:32-35.
[9]Leo AC, Menezes PR, Oliveira MS, Levin AS. Acinetobacter spp. are associated with a higher mortality in intensive care patients with bacteremia: a survival analysis.BMC Infect Dis. 2016;16:386.
[10]宗春光,李军,陶晓明,等.老年患者广泛耐药鲍曼不动杆菌血行感染及死亡危险因素[J].中国老年学杂志,2019,39(18):4505-4507.
[11]石大可,倪语星,韩立中,等.1852例血培养结果影响因素分析[J].检验医学,2019,34(04):305-308.
[12]赵忆文,朱召芹,蔡金凤,等.上海某医院2011年1至5月住院病例2044份血及体液标本血培养结果分析[J].检验医学,2014,29(02):100-103.
[13]吴柯柯,周炜,杨英姿,等.ICU病房多种导管相关细菌感染的危险因素分析及对策[J].实用预防医学,2018,25(11):1367-1369+1396.
[14]卢艳霞,尹洪花,刘新平,等.ICU患者导管相关性感染危险因素logistic回归分析与预防措施[J].中华医院感染学杂志,2016,26(05):1047-1049.
[15]Zhou H, Yao Y, Zhu B, et al. Risk factors for acquisition and mortality of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia: A retrospective study from a Chinese hospital.Medicine (Baltimore). 2019;98(13):e14937.
[16]Liu Q, Li W, Du X, et al.Risk and prognostic factors for multidrug-resistantAcinetobacter baumanniicomplex bacteremia: a retrospective study in a tertiary hospital of west China.PloS One2015;10:e0130701.
[17].Freire MP, de Oliveira Garcia D, Garcia CP, et al. Bloodstream infection caused by extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii in cancer patients: high mortality associated with delayed treatment rather than with the degree of neutropenia.Clin Microbiol Infect. 2016;22(4):352-358.
[18]Guo N, Xue W, Tang D, et al.Risk factors and outcomes of hospitalized patients with blood infections caused by multidrug-resistantAcinetobacter baumanniicomplex in a hospital of Northern China.Am J Infect Control2016;44:e37–9.
[19]张立梅,曹薇薇,毛媛媛,等.替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦对多重耐药鲍曼不动杆菌引起血流感染患者的疗效分析[J].河北医药,2018,40(18):2730~2733
[20]WANG J,PAN Y P,SHEN J L,et al.The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of bloodstream infections:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob,2017,16(1):24-26.
[21]邱泳波.替加环素、舒巴坦、头孢哌酮治疗老年泛耐药鲍曼不动杆菌重症肺炎的效果观察[J].海峡药学,2018,30(08):250~251
[22]郭小芙.替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌老年重症肺炎的疗效[J].国际感染病学(电子版),2019,8(02):113-114.
[23]吴燕华．头孢哌酮-舒巴坦结合替加环素治疗ICU泛耐药鲍曼不动杆菌感染的效果[J]．中国卫生标准管理，2017,8(18):87-89.
[24]Morfin-Otero R, Dowzicky MJ.Changes in MIC within a global collection ofAcinetobacter baumanniicollected as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial, 2004 to 2009.Clin Ther2012;34:101–12.
[25]FishbainJ,PelegAY.TreatmentofAcinetobacterinfections.ClinInfectDis,2010,51:79-84.
[26]Garnacho-MonteroJ,Amaya-VillarR.MultiresistantAcinetobacterbaumanniiinfections:epidemiologyandmanagement.CurrOpinInfectDis,2010,23:332-339.
[27]陈静,龚宗炼.头孢哌酮-舒巴坦联合替加环素治疗重症监护病房泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2019,12(15):12-13+15.
基金项目：肇庆市科技计划项目（202004030727）
作者简介：王慧玲，女，副主任医师，硕士学历，主要从事重症感染的临床研究。