杨宗婵
（广西壮族自治区贵港市东晖医院；广西贵港 537100）
摘要：溶剂化具有改变药物化学性能的作用，可将药物转变为溶剂化物，具有亲水性。溶剂化能够有效提高药物的生物利用度，与此同时，也可将药物的稳定性提高，很大程度上提高了药物的存储效果。其中，头孢菌素属于半合成抗生素，具有明显的优势，该药物杀菌效果好、且毒性低，患者使用后过敏反应也比较少。头孢菌素母核中存在羧基-COOH和酰胺基-CONH，患者使用后能够和溶剂结合，从而形成氢键，进而生成了溶剂化物。本文分析了头孢菌素类抗生素的基本概念、讨论了头孢菌素类抗生素发展现状，并指出了常见头孢菌素类抗生素溶剂化物。
关键词：头孢菌素；抗生素；溶剂化物；研究进展；形成机理
溶剂化物主要是指化合物分子和溶剂分子结合后形成的晶体乌骓，多以化合物形式存在。有关数据显示，在有机化合物的结晶过程中，产生水合物的发生率为33%。形成非水溶剂化物的发生率为10%[1]。溶剂化对化合物的生物利用度、溶解速率以及溶解度等具有严重的影响。在药物利用的过程中，对溶剂化物的稳定性和形成进行分析，能够为新型药物溶剂化物的设计夯实基础。
一、头孢菌素类抗生素的基本概述
在1948年，首次发现头孢菌素，后在1956年，将头孢菌素C和头孢菌素N从头孢菌素培养液中分离出来，头孢菌素C的结构在1961年将其确定。头孢菌素母核7-ACA可利用化学裂解方法将其制造出来。头孢菌素的发展比较迅速，具有较高的治疗效果、且抗菌活性较强。与从同时，头孢菌素具有耐碱性、耐酸性，在诸多抗生素中，头孢菌素的品种和数量都比较多。根据头孢菌素的稳定性能够将其分为多种类型。其中，第一代头孢菌素为半广谱抗生素，具有耐青霉素酶，在革兰阳性菌患者中使用效果显著，同时也包括：金黄色葡萄球菌和耐青霉素。需要注意的是，第一代头孢菌素产生内酰胺酶的稳定性非常差，但是对流感菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌等活性较强[2]。在革兰阳性菌感染患者中使用效果显著。第一代头孢菌素药物主要包括：头孢唑林、头孢噻啶、头孢噻吩等。在上世纪的70年代开发出了第二代头孢菌素。和第一代头孢菌素相比，第二代头孢菌素的抗菌效能比较相似，但是对革兰阴性菌的抗菌效果比较好，同时抗菌谱广、具有较强的内酰胺酶性。针对部分柠檬酸杆菌及肠杆菌等均具有抗菌效果。第二代头孢菌素主要包括：头孢丙烯、头孢呋辛、头孢尼西以及氯碳头孢等[3]。第三代头孢菌素的主要特点为：抗菌谱光、抗菌性更强，和第二代头孢菌素进行比较，第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对于粪链球菌感染患者是无效的。其中，比较常见的是头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶等。第四代头孢菌素的主要特点为：耐药菌株活性较强，对青霉素结合蛋白的亲和力比较强[4]。第四代头孢菌素对革兰阴性菌、厌氧菌的抗菌活性比较强。常见的第四代头孢菌素为：头孢唑兰、头孢噻利、头孢匹罗。自从出现头孢菌素后，在临床中应用抗生素越来越多，我国抗生素的增生速度高达30%[5]。现如今，我国头孢菌素类抗生素使用率较高，且具有明显的效果。
二、头孢菌素类抗生素的发展现状
在我国的医药市场中，抗感染类药物是有效的治疗药物，多种疾病均可使用抗生素进行治疗。在抗感染类药物中，头孢菌素类药物占据着较大的份额。现如今，我国头孢菌素种类越来越多，制药企业也向规模化发展，头孢菌素药物的产量也比较高[6]。在头孢菌素市场中，国产药物的数量不足，且进口产品和合资企业的市场份额比较大。从药品制剂终端市场来看，头孢菌素类抗生素的规模较大，且处于持续增长状态。在抗感染药物市场中，头孢菌素类抗生素增长速度较快，具有较强的竞争力[7]。在头孢菌素类抗生素中，头孢曲松、头孢拉定属于基础药物，原料的产量非常高，主要品种包括：头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢呋辛钠等。在“小头孢”种类中，制造期间存在一定技术壁垒，产品的附加值比较高，但是生产规模相对较小，属于临床常用处方药物。和国外发展情况相比，我国的头孢菌素市场的需求量较大[8]。随着医疗水平的提高，国产化比例逐渐增大，头孢菌素类药物的价格有所降低，但是产品竞争依旧激烈。头孢菌素的自主品种比较少，需提高其生产技术，从而研发出多个品种。我国头孢菌素类抗生素发展比较晚，在在增加原料药生产的时候，应该自主研发头孢品种，从而扩大我国头孢菌素类抗生素的市场份额[9]。在实际的医药市场过程中，应该注意药物发展前瞻性，从而促进头孢菌素类抗生素的发展。
三、常见的头孢菌素类抗生素溶剂化物
（一）头孢羟氨苄
针对皮肤组织感染患者、泌尿系统感染患者或者呼吸系统感染患者可使用头孢羟氨苄进行治疗。在20世纪70年代首次合成了头孢羟氨苄单水合物，且化学结构式比较准确[10]。在过量DMF存在下，加入醇解液能够让PH值处于正常范围，从而产生头孢羟氨苄的DMF溶剂化物[11]。在水和DMF的混合液中加入头孢羟氨苄DMF溶剂化物，能够生产出头孢羟氨苄单水合物，效果显著。在N-甲基甲酰胺溶剂中可形成头孢羟氨苄N-甲基甲酰胺，能够对单水合物转化进行考察[12]。
（二）头孢唑林钠
在临床中，头孢唑林钠属于无定型产品，易出现副反应，产品稳定性较差，因此，在实际的制备过程中，应该保证头孢唑林钠溶剂化物的稳定性。在乙醇溶液和术中，通过溶析结晶可形成头孢唑林钠晶型，其中含有多个结晶水[13]。在乙二醇溶液中，可获得乙二醇分子的晶型。与此同时，在空气中放置乙醇水溶液，能够形成重结晶。使用新型的耦合结晶工艺，可将头孢唑林钠制备出来。
（三）头孢他啶
使用头孢他啶具有较强的抗菌活性，且抗菌谱比较广，尤其是阴性菌感染患者中作用较强。通过调节头孢他啶盐，将其PH值控制在3.3~4.0，能够将头孢他啶五水合物晶体析出，此时温度控制在5~15℃[14]。在实际的结晶过程中，对酸的加入量进行控制，溶液的PH值为4.0~4.7，然后形成头孢他啶五水合物晶体，目前制备方法已经公开[15]。
（四）头孢克肟
头孢克肟的需求量非常大，属于急需的原材料。有关研究表明，头孢克肟在实施脱色、甲酯水解等方式，调节酸的用量，能够析出头孢克肟三水合物[16]。将头孢克肟中加入乙醇，实施酸调处理，有助于形成头孢克肟三水合物。如果在头孢克肟中将氢氧化钠溶液加入，同时实施加温处理，利用盐酸进行调节，可析出晶体[17]。利用盐酸将PH值升高后，需搅拌一段时间，然后通过过滤的方法形成头孢克肟三水合物。
四、头孢类药物溶剂化物的形成机制
化合物晶体和溶剂包括多种结合方式，主要包括：缺陷吸附、物理吸附、溶剂包含及进入结晶等。其中溶剂化物主要分为两种形式，一是溶液包含，二是进入晶格。通常形成溶剂的原因比较复杂，主要是因为晶体结构中存在一定的空隙，分子通过一定的作用力，就可在空腔中填充[18]。另外一种可能性为晶体生长速度比较快，尤其是生长界面位置的溶液没有离开表面，从而覆盖了晶体，在晶体内部包含有溶液。溶剂分子和化合物分子展开组装处理，有助于形成新的晶体形态。化合物分子和溶剂分子的作用力对溶剂化物的形成机制具有很大的影响。进入晶格和溶剂包含等溶剂化物，作用力主要分为两种类型，溶剂分子进入晶格后，和溶质能够通过氢键的方式进行连接，导致溶质晶体空间顺序被打乱，必须对其顺序进行重新排列[19]。另外，在溶质晶体空腔内进入溶剂分子之后，对溶质晶体的空间结构无影响。溶剂化物在不同的作用力下，能够分为范德华溶剂化物和氢键溶剂化物。从氢键溶剂化物的方面来看，形成了分子间氢键，在晶格中存在稳定的溶剂分子，具有稳定晶体结构的效果[20]。一般情况下，摩尔比为整数，但是仍存在一定的特殊性。
五、头孢菌素类抗生素溶剂化物的展望
针对细菌感染疾病患者使用头孢菌素类抗生素进行治疗，具有较高的应用价值，且发展前途较好。需要注意的是，头孢菌素类药物特征值为不稳定性，在碱、酸及高温的作用下，能够促进头孢类药物降解[21]。针对头孢菌素类药物来说，利用溶剂化，可将其物理性能和化学性能改变，很大程度上提高了药物的生物利用度和稳定性[22]。相关人员对头孢菌素类溶剂化物的转化过程、形成过程进行研究，对药物储存和药物利用具有非常重要的作用[23]。现如今，在溶剂化物方面的研究存在诸多的局限性，且研究空间比较广泛。在未来的研究中，应该将头孢菌素类抗生素溶剂化物的研究重点放在以下方面：第一，重点研究溶剂化物晶体结构中氢键网络的形成过程。第二，在不同条件下，相关人员分析溶剂化物固态脱溶剂的机制。第三，相关人员分析不同类型溶剂化物的规律。第四，对不同条件溶剂化物稳定性及转化影响进行分析。
总结
综上所述，在抗生素中，头孢菌素具有较强的抗感染效果，对患者疾病的控制意义重大。相关人员充分了解溶剂化物，有助于延长药物的保护期，效果显著。头孢菌素具有广谱抗药性，实施抗感染治疗具有非常重要的作用。
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