张恒山 练红英 李根通讯作者
（广东省儿童医院 ；广东广州511400）
摘要：肺含铁血黄素沉着症（Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis， IＰＨ）是一组好发于儿童的肺间质疾病，其典型表现为反复咯血、缺铁性贫血、 胸部影像学示弥漫性肺部浸润。 下面从中医和西医两方面对IＰＨ的病因病机、鉴别诊断、诊治进展和预后管理进行相关综述。
关键词：特发性肺含铁血黄素沉着症；儿童；中西医；综述
肺含铁血黄素沉着症（IＰＨ） 是一组反复发作的肺泡毛细血管出血性疾病，其特征是大量含铁血黄素积累于肺内，多见于儿童[1] 。肺含铁血黄素沉着可分为原发性和继发性。原发性可分为四个亚型，其中最具代表性的就是特发性肺含铁血黄素沉着症。IPH典型临床三联征为反复缺铁性贫血、咯血、弥漫性肺浸润，国外研究显示，在确诊的IPH患儿中最常见的临床表现就是贫血（约64%）和呼吸困难（约68%），而出现咯血的患儿只有50%[2]。因本病临床较少见，症状不典型，而且是排他性诊断，因而极易误诊[3]。为了提高临床对本病的认知，提高诊治水平，现将近年来中西医对IPH诊断与治疗的研究进展综述如下。
1 西医对IPH的认识及治疗
1．1 流行病学 根据研究统计，本病在国外的发病率约为 0.24/100 万-1.23/100 万，男女患病率大致相同，多数患儿年龄在7岁以下[4-5]。北京儿童医院2001年至2011年十年间有登记的儿童间质性肺疾病的349例病例中，IPH占113例（32.3%），为常见的间质性肺疾病之一[6]。
1．2．病因病机 目前IPH病因仍然不明，存在多种假说：自身免疫方面、遗传基因、过敏机制、环境因素等[1]。最新的研究多倾向于认为IPH和免疫功能紊乱相关。自身免疫方面：自身免疫紊乱，抗原-抗体复合物沉积在肺泡内，增加肺小管出血风险，可能是最重要的发病机制之一。存活大于10年以上的IPH患者中有 25%合并自身免疫性疾病[7]。过敏机制方面：牛奶不耐受现象出现在部分患儿身上，提示IPH的发生可能与患儿牛奶蛋白过敏反应相关[8]。遗传因素：2007年 Gencer M 等[9]报道两个同胞姐妹同时患IPH，且血清IgE均明显升高；还有国内一对双胞胎女性患者，于两岁五月龄同时被确诊为 IPH，其临床表现和病情反复迁延的特征相似，以上提示IPH可能与基因遗传和免疫有关[10]。环境因素：Etzel认为真菌毒素是有效的蛋白质合成抑制剂，可阻碍快速形成的肺泡膜下的血管生成，使腺泡区容易出血[7]。口服和吸入性接触丙基硫氧嘧啶、胺碘酮、呋喃妥因和青霉胺杀虫剂等可引起肺毛细血管炎及弥漫性肺泡出血[11]。
1．3．诊断和鉴别诊断 IPH的诊断需具有以下临床特点：①咯血、呕血或幼儿胃液中有陈旧性血液；②低色素小细胞性贫血；③胸片或CT呈现出肺出血样改变，即双肺弥漫性片絮样或磨玻璃样阴影[1]。④痰、胃液、肺泡灌洗液中可以找到含铁血黄素；⑤肺组织活检可见含铁血黄素沉积以及不同程度的肺纤维化；（这是诊断IPH的金标准，但由于是损伤性操作，临床应用不多）⑥排除其他原因引起的肺出血，如系统性红斑狼疮、肺结核、支气管扩张、反复支气管肺炎、支气管异物、血管畸形等。有研究表明支气管肺泡灌洗液检查的阳性率（92%）要高于胃液（30%）和痰液检查[7]，有条件建议尽早完善支气管镜检查协助诊断。 IPH 应与以下呼吸系统疾病及血液系统疾病相鉴别，如：支气管肺炎、支原体肺炎、支气管扩张；以及缺铁性贫血、溶血性贫血、慢性失血性贫血等[3]。
1．4 IPH 的治疗 IPH的治疗原则是防治肺部大出血，减少肺部后遗症，减少药物不良反应， 提高生活质量，改善预后。要寻找需可能的致病原因或诱因，如曾有牛奶过敏患儿停服牛奶，以及注意环境卫生等。
1．4．1 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素可以通过抑制抗原抗体反应，减少巨噬细胞进入炎症区域，削弱其吞噬作用，进而改善毛细血管的通透性，减少肺纤维化作用，是治疗ITP的一线用药。 急性期用泼尼松１~２ｍｇ／（ｋｇ．ｄ） 口服，在症状完全缓解后２~３周逐步减量，并需维持至少３~６个月［1]。地塞米松相比甲基泼尼松龙或泼尼松龙抗炎作用更强，生物半衰期更长[2]；此外还有用普米克令舒雾化吸入疗法的个案报道[12]。
1．4．2 免疫抑制剂 对于激素不耐受或者对反复发作且糖皮质激素依赖或无效的患者可联用其他免疫抑制剂作为IPH 的二线治疗。常以糖皮质激素为基础，联合羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺等[10]。
1．4．3 其他疗法 ①免疫调节剂疗法如间充质干细胞、来氟米特等，间充质干细胞具有免疫调节功能，可修复受损的组织，并下调参与自身免疫反应的免疫细胞的许多效应功能。来氟米特通过抑制线粒体酶发挥作用[13]。其他对症支持治疗，如呼吸支持、免疫支持（免疫球蛋白）、止血（重组活化凝血因子Ⅶ）、血浆置换、去铁治疗（去铁胺等）以及呼吸功能锻炼等也在个案中被报道，但疗效缺乏循证医学证据。
2 中医对 IPH 的认识及治疗
2．1 中医对本病认识 目前中医对此病尚无统一的认识，胡天成[14]认为IPH以反复发作的咳嗽、咯血、气促、乏力和贫血为临床特点，可归属中医“咳喘" “血证”“虚劳”范畴。智屹惠等［15］认为本病病机是肺气虚冷及肺燥阴伤，最终导致肺部瘀血形成。闵伟福［16］认为IPH中医病机湿热痰瘀相互作用而导致的。邪气困脾，化湿生热，内灼肺络，血溢脉外，发为咯血。本病病位在肺，与脾、肾相关，可累及膀胱。病变脏腑：急性期在肺、脾、胃、膀胱，缓解期在脾、胃、肾[15]。
2．2 中医辨证分型论治 根据胡天成[15]教授根据就诊时患儿的临床表现分为５ 型：①湿热郁肺证：方选上焦宣痹汤合千金苇茎汤加减。 ②肺脾湿热证：湿甚于热者方选三仁汤加减；热甚于湿者方宜用泻黄散加减。 ③ 膀胱湿热证：方选黄芩滑石汤加减。 ④脾胃虚弱证：方用当归补血汤合香砂异功散加减。 ⑤ 肺脾两虚证：方选玉屏风散合异功散加减。 ⑥气血亏虚证：圣愈汤加减。此外还有其他经典名方（如百合固金汤、血府逐瘀汤、知柏地黄丸等）联合肾上腺皮质激素治疗IPH的个案报道[8]。
3 预后及随访管理
3.1预后 早期的报道中，IPH 的死亡率超过60%，中位生存期为 2.5~5 年，随着近年来对 IPH 诊断和治疗研究的深入，患儿治愈率和生存率较前上升；2015 年，Chin CIC 等[17]对 274 例 IPH 患者进行随访研究，死亡率仅为 7.3%。决定预后的关键在于尽早控制急性发作，减少复方次数，寻找患儿激素最小有效剂量，减少激素并发症，还要把握好停药时机，尽量减轻肺纤维化过程[1]。
3.2随访管理 随访过程中需要监测：①有无肺出血：血常规、网织红细胞、呼吸道症状体征等；②激素副作用：骨密度、库欣貌、血压等；③肺纤维化程度：胸部CT、基础肺功能等； ④其他：身高、体重、免疫相关检查等[18]。规范治疗、定期随访、适当补充维生素D、建立随访登记册，有助于提高 IPH 患者生存质量和改善预后[10]。通过腹式呼吸和缩唇呼吸可以达到锻炼肺功能的目的[19]。另外，要做好健康宣教，告知随访的重要性，有过敏史的要避免接触可疑的过敏原，注意手卫生，避免感染。
参考文献：
[1]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学（上册）[M]，北京：人民卫生出版社，2015， 第 8 版：1316-1320.
[2]孙嘉良,李艳春,成焕吉.儿童特发性肺含铁血黄素沉着症的治疗进展[J].中国实用儿科杂志,2019,34(5):429-433.
[3]曾茂君,申婕,曾志辉, 等.儿童特发性肺含铁血黄素沉着症三例误诊及诊断思路分析[J].中国全科医学,2019,22(14):1751-1754.
[4]Ohga S, Takahashi K, Miyazaki S, et al. Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Japan: 39 possible cases from a survey questionnaire[J]. European Journal of Pediatrics, 1995,154(12):994-995.
[5]Kjellman B, Elinder G, Garwicz S, et al. Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Swedish children[J]. Acta Paediatr Scand, 1984,73(5):584-588.
[6]张晶莹，刘秀云，彭芸，等.儿童弥漫性肺疾病的349例分类和诊断程序研究.中国实用儿科杂志，2013,28（3）:184-188.
[7]IOACHIMESCUO C, SIEBER S, KOTCH A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited [J]. European Respiratory Journal, 2004, 24(1): 162-169.
[8]马韩铮,王雪峰. 特发性肺含铁血黄素沉着症的中西医研究进展[J]. 光明中医, 2016, 31(7):1049-1052.
[9]GENCER M, CEYLAN E, BITIREN M, et al. Two sisters with idiopathic pulmonary hemosiderosis [J]. Can Respir J, 2007, 14(8): 490–493.
[10]汪雅.12例特发性肺含铁血黄素沉着症死亡病例分析[D].重庆:重庆医科大学,2020.
[11]WATANABE H, AYUSAWA M, KATO M, et al. Idiopathic pulmonary hemosiderosis complicated by Down syndrome [J]. Pediatrics International, 2015, 57(5): 1009-1012
[12]麦贤弟，谢媛媛，黄花荣，等．糖皮质激素吸入治疗特发性肺含铁血黄素沉着症１例及随访报告[J]．中国当代儿科杂志，2003，５(6)：543-544．
[13]Xu L H, Ou R Q, Wu B J, et al. Corticosteroid in combination with leflunomide and mesenchymal stem cells for treatment of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis[J]. Journal of Tropical Pediatrics, 2017, 63(5), 389–394.
[14]胡波，胡天成．中药治疗儿童特发性肺含铁血黄素沉着症16例 临床观察[J]．中国中西医结合儿科学，2011，3（6） ：545－546．
[15]智屹惠．曹世宏教授论治肺间质纤维化[J]．南京中医药大学学 报：自然科学版，2001，17(3) ： 185．
[16]孙芳园，闵伟福．闵伟福治疗肺含铁血黄素沉着症验案 １ 则［Ｊ］． 上海中医药杂志，2013，47（8）：32-34.
[17]CHIN CI C, KOHN S L, KEENS T G, et al. A physician survey reveals differences in management of idiopathic pulmonary hemosiderosis[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2015, 10(1):98. doi: 10.1186/s13023-015-0319-5.
[18]蒋婷婷.长期糖皮质激素治疗特发性肺含铁血黄素沉着症的临床观察与分析[D].重庆:重庆医科大学,2018.
[19]黄昏.一例肺含铁血黄素沉着症患儿的个案护理[J].中国保健营养,2020,30(8):353.