罗季 刘幸 刘莎 李畏娴 陈永刚 陈洁 刘晖通讯作者
（昆明市第三人民医院药学部；云南昆明650041）
[摘要]目的 探讨吡嗪酰胺致高尿酸血症发生的影响因素及处理。方法 采用系统抽样随机抽取我院2016年10月至2019年10月被诊断为肺结核或结核性胸膜炎，服用吡嗪酰胺致高尿酸血症的患者200例，从性别、年龄段、体重指数、服用吡嗪酰胺后出现高尿酸血症的时间4个方面，采用SPSS 19. 0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。结果 性别、年龄段有统计学差异（P<0.05），体重指数、服用吡嗪酰胺后出现高尿酸血症的时间无统计学差异；男孩、年龄>6岁在用药1周后出现高尿酸血症的几率增大。虽然高尿酸血症发生率较高，但在临床治疗中大多数不需要停药治疗。结论 应用吡嗪酰胺年龄偏大的男性患者出现高尿酸血症的概率较高，临床在用药1周后应密切检测血尿酸水平，实现合理用药。
[关键词] 肺结核；抗结核治疗；高尿酸血症；吡嗪酰胺
吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA)目前被公认为是抗结核短程化疗中三联或四联方案的重要组成之一，它能通过渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内转化为吡嗪酸而产生抗菌作用，且能干扰脱氢酶，抑制结核杆菌对氧的吸收利用，妨碍其代谢，进而起到杀菌的作用。可透过血脑屏障，且与其他药物无交叉耐药，口服易于吸收，服药后2h血药浓度达到高峰，半衰期为6h,主要从尿中排出，30%为吡嗪酸，4%为原材料排出[1]。吡嗪酰胺临床上广泛用于各种肺结核的强化期治疗，但被认为是导致高尿酸血症的主要药物之一[2]，有报道尿酸增高发生率在70%～90%左右[3]。
1资料与方法
1.1儿童高尿酸血症诊断标准
目前儿童高尿酸血症缺乏统一诊断标准，因此本研究参照成人 2017 年中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[4] ：日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平>420umol/L。
1.2入选标准与病例纳入
选取 2016 年 10 月至2019 年 10 月收住我院的结核伴高尿酸血症患儿200 例为研究对象，符合以下条件：①诊断为结核或结核性胸膜炎使用2HRZE/4HR联合疗法服用吡嗪酰胺后出现高尿酸血症的患者；②排除治疗前有高尿酸血症的患者；③排除肝肾功能不全的患者；④排除使用影响尿酸代谢药物的患者；⑤排除患有高血压、糖尿病、痛风史的患者；⑥住院期间至少监测两次尿酸值，1次为用药前，另一次为用药后且间隔时间为服用吡嗪酰胺3d以上，多次测定尿酸值的以最后一次测定或发生高尿酸血症未处置前最后一次尿酸值为准；⑦叮嘱患者健康饮食且不吃富含嘌呤的食物（动物内脏、海鲜等）
1.3 一般资料
用病历浏览系统回顾性查阅病历，选取200例符合上述条件的患者为调查对象，服用吡嗪酰胺后出现高尿酸血症共131例（占65.5%），其中高尿酸血症的男孩有66例（占33%），女孩65例（占32.5%），出现严重高尿酸血症的有13例（占6.5%），男孩9例（占4.5%），女孩4例（占2%）。200例患儿均未出现明显的关节疼痛。
1.4 检测方法及观察指标
每周测一次肝肾功，观察血尿酸变化，出现异常后观察出现的时间及数值。
1.5 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 性别
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3 讨论
肺结核（pulmonary tuberculosis PTB）是一种结核分枝杆菌感染引起的人群高发的传染病，结核杆菌表面的脂质可抑制溶酶体的消化作用，长期存留在巨噬细胞内并大量繁殖，引起局部炎症，破坏肺组织[5] 。
高尿酸血症（HUA）是指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血尿酸升高的一种现象。尿酸是嘌呤的代谢产物，由细胞分解代谢的核酸与其他嘌呤类化合物经酶分解而来，约80%为自身合成，20%源自食物，2/3由肾脏排泄，1/3通过胆道排入再排到体外[6] 。凡是影响血尿酸生成过多或清除过低的因素都可导致血尿酸水平增高。HUA与生活方式密切相关，外源性嘌呤(动物内脏、海鲜等)摄入过多、内源性嘌呤产生过多、肾小管分泌受抑制、肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、过度酒精摄入等因素均可使血尿酸水平增高。
控制饮食总热量、限制饮酒和高嘌呤食物的大量摄入、每日饮水2000ml以上、避免诱发因素等能有效预防高尿酸血症。临床上对症治疗降血尿酸药物目前常用药物别嘌醇，一种竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸生成达到降低尿酸的作用，使血液及尿中的尿酸含量降低[7]；苯溴马隆，临床常用促尿酸排泄药物，通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，达到促尿酸排泄的目的[8]。
3.1 性别、年龄
由本文结果可得出，男孩服用吡嗪酰胺后出现高尿酸血症的人数占33%，女性占32.5%，男孩、年龄>6岁的人群服用吡嗪酰胺后得高尿酸血症的几率更大。高尿酸血症可能与男性中老年患者内分泌改变及代谢因素改变有关。中年患者肾脏排酸功能下降、血糖升高，社会活动较多，家庭及工作压力较大，生活无规律，易造成高尿酸血症。老年患者生活较有规律性，但老年人血尿酸升高常伴有血清肌酐及尿素的升高，而肌酐及尿素是反映肾脏功能的指标，二者升高表明肾脏功能衰退，游志刚等[9]报道，高尿酸血症患者血肌酐值和肌酐升高率明显高于非高尿酸血症者，且随着年龄的增长而明显升高。因此认为老年患者血尿酸水平升高和肾脏功能衰退及肾功能损伤有关。青年患者出现高尿酸血症，可能与生活水平的提高；随着生活水平的提高，饮食结构发生改变，肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤等摄入过多，但运动不足，导致嘌呤体的过度摄取；同时有一些不良的生活习惯如吸烟、饮酒及摄入富含嘌呤食物从而导致血尿酸升高。Choi等[10]美国第3次营养与健康调查数据进行分析发现,男性患者较女性患者发生高尿酸血症的机率高的原因，可能与体内雌激素水平低，影响尿酸溶解度有关。所以，对于男性患者在选择吡嗪酰胺时应充分考虑性别及年龄因素。在用药1周左右时临床应密切观察血尿酸的变化。
3.2 体重指数
体重指数对是否出现高尿酸血症无统计学意义。本文高尿酸血症患者BMI<18.5(轻)者40例占20%，BMI在18.5～24.99（正常）者94例占47%，BMI≥25（胖）者7例占3.5%。
3.3 高尿酸出现的时间
高尿酸血症出现时间对是否出现高尿酸血症无统计学意义。高尿酸血症发生在1周内71例占35.5%，2周内57例占28.5%,2周以上13例占6.5%，服用吡嗪酰胺后一周内出现高尿酸血症的概率较大。
3.4 其他
已有报告,异烟肼和利福平都不引起血尿酸增高，乙胺丁醇暂无具体文献报道是否引起高尿酸血症。本组所用的短程化疗方案中虽然有这三种药，但高尿酸的增高显然是服用了吡嗪酰胺的结果。吡嗪酰胺的长时间应用导致血尿酸水平增高，其发生机制为吡嗪酰胺的代谢产物5-羟吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用而导致血尿酸浓度增加，从而导致血清尿酸浓度增高，停药后可自行缓解[11]。
3.5 对临床治疗的影响
虽然吡嗪酰胺致高尿酸血症发生率较高，但临床治疗中不应该草率中断PZA治疗，用药后每周均应检测血尿酸浓度。轻度的血尿酸增高不必急于停药，可酌情减量加以调整达到治疗目的。一旦测值超过原基础值2倍及以上,应及时给予苯溴马隆等药物干预，因用药6周后血尿酸浓度将继续升高，如不及时干预有发生痛风的危险。同时鼓励患者改善生活方式，多运动；多饮水，戒烟酒，健康饮食；少进食动物内脏、海鲜等富含嘌呤类食物。停用PZA后，一般1月左右尿酸可降至正常。高尿酸血症不影响化疗方案的完成，临床上建议定期检查尿酸（2周/次）有利于化疗方案的顺利完成[12]。
综上所述，吡嗪酰胺是血尿酸升高的高危因素，但高尿酸血症大多不会引起严重的临床症状，治疗期间应注意影响因素，慎重用药，进行血药浓度监测，密切观察，积极处理，降低药物不良反应，完成抗结核治疗疗程。总之，高尿酸血症对抗结核治疗不会造成太大影响，不必急于停药。
参考文献
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基金项目 昆明市卫生健康委员会卫生科研课题项目 编号2020-13-01-001