自2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现多例新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）患者，2020年1月30日，WHO宣布将COVID-19疫情列为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。在我国也作为急性呼吸道传染病，已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理，并可致消化系统、神经系统及心血管系统损害，重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血障碍，甚至造成多器官功能衰竭而死亡[1]，随着疫情不断蔓延，我国其他地区及境外多个国家也相继发现了此类病例，随着轻型及普通型COVID-19患者相继治愈出院，截至3月22日22时，全国病重率34.16%，病死率4.03%[2]。本研究通过对武汉市江夏区第一人民医院呼吸与危重症六病区中65例COVID-19患者及扬州市23例COVID-19患者的流行病学资料进行回顾性研究分析，并通过Logistic分析研究其与病情严重程度的关系，希望能在接诊COVID-19患者后，对COVID-19患者重症化的早发现、早诊断及早治疗提供指导依据。
1 资料与方法
1.1诊断标准
　　　选择1月29日至3月16日武汉市江夏区第一人民医院呼吸与危重症六病区收治的65例COVID-19患者，以及2020年1月21日至2月29日期间扬州市收治的23例COVID-19患者，全部病例均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版)》诊断标准[1]。（一）疑似病例：结合下述流行病学史和临床表现综合分析：1.流行病学史：(1)发病前14天内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史;(2)发病前14天内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史;(3)发病前14天内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者;(4)聚集性发病(2周内在小范围如家庭、办公室、学校班级等场所，出现2例及以上发热和/或呼吸道症状的病例)。2.临床表现：(1)发热和/或呼吸道症状；
(2)具有上述新型冠状病毒肺炎影像学特征；(3)发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数正常或减少。有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意2条。无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条。（二）确诊病例。疑似病例同时具备以下病原学或血清学证据之一者:1.实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；2.病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源;3.血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性;血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。
1.2按照疾病严重程度进行临床分型
　　　根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版)》临床分型标准[1]。（一）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺荧表现。（二）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（三）重型：成人符合下列任何一条:1.出现气促，RR≥30次/分;2.静息状态下，指氧饱和度≤93％;3.动脉血氧分压(Pa02)/吸氧浓度(Fi02)300mHg(1 mmHg＝0.133kPa)。高海拔(海拔超过1000米)地区应根据以下公式对Pa02/Fi02进行校正:PaO2/Fi02x[大气压(mmHg)/760]。肺部影像学显示24-48小时内病灶明显进展＞50％者按重型管理。（四）危重型:符合以下情况之一者，1.出现呼吸衰竭，且需要机械通气;2.出现休克;3.合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。按上述分型标准，将88位COVID-19患者分成A组（轻型+普通型）和B组（重型+危重型）。
1.3数据收集
　　　回顾性分析两组患者的性别、年龄、吸烟、疫区接触史、基础疾病、发病至入院时间、住院时间、临床症状、伴随症状、相关实验室检查（入院时白细胞、淋巴细胞、CRP、LDH、HCY、肌钙蛋白、肌红蛋白、D-二聚体）。
1.4伦理审查
　　　本研究符合医学伦理学标准，通过了江夏区第一人民医院医学伦理委员会的审核（批件号：KY-2020-05），并于中国临床试验注册中心注册（CHiCTR-00C-17013223）。受试对象签署了知情同意书。
　　　
1.5统计学处理
　　　采用Excel软件对收集的患者信息及实验检测数据进行双轨录入并建立数据库，运用SPSS 22.0软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk方法判定实验数据是否满足正态分布。符合正态分布的数据采用均数±标准差描述，并采用独立样本t检验分析分布差异，不符合正态分布的数据采用中位数（四分位间距）表示，并采用两独立样本的非参数检验方法进行分析。不同组别之间性别、吸烟、高血压、糖尿病、疫区接触史等分类变量的分布差异采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve, ROC）评价不同指标对COVID-19严重程度的预测准确性。采用Logistic回归分析COVID-19的影响因素。本研究中当P < 0.05时有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象流行病学资料分析
　　　本研究共纳入88例COVID-19患者，其中男性44例（50.0%），女性44例（50.0%），平均年龄为54.78±15.93岁。所有患者发病至入院时间为5.49±4.45天，住院天数为16.92±8.59天。所有患者中，合并患有高血压者18例（20.5%），合并患有糖尿病者例（5.7%），合并患有冠心病者例（6.8%），吸烟者9例（10.23%）。有79例患者有疫区接触史（89.8%）。进一步分析不同组别患者一般资料分布情况时发现，B组患者年龄、女性、高血压、糖尿病比例明显高于A组（P均<0.05）；未发现吸烟、发病至入院天数、住院天数以及疫区接触史在A、B两组患者中分布存在统计学差异（P均>0.05）（见表1）
A组：（轻型+普通型）；B组（重型+危重型）
2.2 研究对象临床特征及治疗结果分析
　　　所有研究对象中伴有咳嗽者46例，发热38例，乏力46例，气促17例，腹泻2例。进一步分析上述临床特征在不同组别患者中的分布情况，结果发现B组中伴有乏力的患者人数显著高于A组（χ2=11.11，P=0.01）；未发现咳嗽、发热、气促及腹泻在在A、B两组患者中分布存在统计学差异（P均>0.05）。截至2020年3月16日，所有患者中痊愈83例，死亡5例。死亡患者全部来自B组（见表1）。

2.3研究对象实验检查指标分析
　　　实验室检测结果如表2所示，进一步比较不同组别患者实验检查指标分布情况，结果发现：B组患者CRP〔55.03(15.38,88.56)〕显著高于A组患者CRP〔4.88(1.00,21.40)〕（χ2= -3.74，P<0.05）；B组患者LDH〔244.00(217.50,458.00)〕显著高于A组患者LDH〔182.00(165.65,228.25)〕（χ2= -3.96，P<0.05）；B组患者肌红蛋白〔83.70(23.33,472.65)〕显著高于A组患者肌红蛋白〔26.79(21.00,41.75)〕（χ2=-2.87，P<0.05）；白细胞计数、淋巴细胞计数、血清Hcy、D-二聚体以及肌钙蛋白在A、B两组患者中的分布无统计学差异（P均>0.05）。（见表3）　

　
　　　
A组：（轻型+普通型）；B组（重型+危重型）；CRP超敏C反应蛋白；LDH 乳酸脱氢酶；Hcy同型半胱氨酸
　　　进一步绘制B组患者CRP、LDH以及肌红蛋白浓度的ROC曲线（见图1、表3），分析得出CRP、LDH以及肌红蛋白的Cutoff值分别为12.58、226.5以及82.85具有统计学意义（P均<0.05）。曲线下面积分别为0.84、0.78、0.73，可见CRP浓度值对COVID-19严重程度的预测准确性要优于其他两个。
　　　　
　　　　
　　　　
　　　图1  B组患者CRP、LDH以及肌红蛋白浓度ROC曲线

Specificity特异性；Source of the Curve 曲线来源；CRP超敏C反应蛋白；LDH 乳酸脱氢酶；Reference Line 参考线

　表3 B组患者CRP、LDH以及肌红蛋白浓度ROC曲线结果分析

变量 曲线下面积 临界值 P值
CRP (mg/L) 0.84 12.58 0.01
LDH(U/L) 0.78 226.5 0.01
肌红蛋白
（μg/L） 0.73 82.85 0.01

CRP超敏C反应蛋白；LDH 乳酸脱氢酶

2.5 重症新型冠状病毒感染的肺炎多因素Logistic回归分析
　　将年龄、性别、高血压、糖尿病、肌红蛋白、LDH、CRP等变量纳入Logistic回归模型，分析重症COVID-19的影响因素。结果发现，女性和CRP超过12.58mg/L可能是重症COVID-19的危险因素（P均<0.05）（见表4）。

LDH 乳酸脱氢酶；CRP超敏C反应蛋白
3 讨论
　　　COVID-19是由新型冠状病毒感染引起的肺部急性传染性疾病。新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上，基于目前的流行病学调查，潜伏期1-14天，多为3-7天，最长可达24天。
　　　本研究表明：年龄是独立危险因素，老年患者更易发展为重型或者危重型COVID-19患者，这可能与老年患者免疫力下降、基础疾病较多等因素相关。有研究表明，COVID-19患者男性较女性易感，可能与女性X染色体及性激素保护作用有关[3]，但本研究结果表明COVID-19患者女性和男性普遍易感，且女性COVID-19患者更易重症化。本研究显示吸烟史对病情严重程度影响不明显，可能与样本量较少有关。
　　　在COVID-19确诊患者中常合并有基础疾病，以心血管疾病多见。一项荟萃分析纳入6项流行病学研究共1527例确诊患者，指出COVID-19患者中最常见的心血管合并症是高血压（17.1%,95%CI:9.9%～24.4%）和心脑血管疾病（16.4%,95%CI:6.6%～26.1%)[4]。最先发表在LANCET上的关于41例COVID-19感染者的研究发现，32%的感染者合并其他疾病，位居前三位分别为糖尿病（20%）、高血压（15%）、心血管疾病（15%）[5]。WANG等[6]分析的138例COVID-19患者中14.5%合并心血管疾病，31.2%患者合并高血压。钟南山等[7]涵盖552家医院总共1 009例患者分析得出合并高血压的COVID-19患者占14.9%，合并冠心病的比例为2.5%。糖尿病患者机体免疫应答能力下降，病毒感染风险升高。这与糖尿病内皮功能障碍，促炎状态和免疫反应减弱有关，其中免疫反应减弱主要是因为糖尿病损害巨噬细胞和淋巴细胞功能，减弱免疫球蛋白、补体等生成能力及减少细胞免疫介导的相关细胞因子（如干扰素和白细胞介素）的合成等[8][9]。高血压患者可能存在多种靶器官损害与合并症，服用药物较多且抵抗力、免疫力相对较弱有关。本研究显示糖尿病、高血压患者重症化风险高。
　　　CRP是在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的一种由肝脏合成的蛋白质。LDH是一种糖酵解酶，主要作用是催化乳酸氧化为丙酮酸，将氢转移给NAD成为NADH。LDH广泛存在于人体各组织中，最多见于心肌、骨骼肌和红细胞。肌红蛋白是一种小分子蛋白，由珠蛋白与正铁血红素结合而成，在肌细胞内起着转运和贮存氧的作用，肌红蛋白只存在于心肌及横纹肌内，其他组织包括平滑肌内部不含此种蛋白。有研究指出，血清CRP水平还可以用来预测感染性疾病的严重程度、住院时间的长短及预后及复发[10]。本研究结果显示，重型及危重型患者的CRP、LDH及肌红蛋白均高于轻型及普通型患者，且根据ROC曲线分析，CRP浓度值对COVID-19严重程度的预测准确性要优于其他两个。
　　　本研究显示：COVID-19患者最常见症状为咳嗽、发热及乏力，部分患者有气促及腹泻症状，其中乏力在重症患者中多见；有研究表明，胸痛、心悸、气促、乏力在重症患者中多见，而气促和乏力在COVID-19患者中也较常见，故其在区分病情严重程度上意义不大，胸痛和心悸为少见的COVID-19心血管系统症状，因病例数少，无法进行Logistic回归分析。但COVID-19可直接感染心肌细胞，造成病毒性心肌炎，也可因低氧血症引起心肌损伤[5][11]。有研究表明，心肌损伤在COVID-19患者中较为常见，与病情严重程度和院内死亡风险明显增加相关[12]。因而出现胸痛、心悸症状时需警惕病重风险。本研究显示COVID-19患者病重率为17.05%，病死率5.68%，所有死亡患者均来自重型及危重型COVID-19患者。
　　　本研究为回顾性分析，所有数据均真实可靠，但由于样本数量偏少，且少部分病例未治疗结束转至其他病区或医院继续治疗，故研究结果存在一定程度的偏倚，如果能进行全国大样本的临床资料分析，研究结果更具临床指导意义。
　　　本研究显示COVID-19重症比例较高，COVID-19进展为重症的独立危险因素有：女性和CRP超过12.58mg/L。因此在临床工作中，关注患者的流行病学资料，了解影响重症化的相关因素，对于初诊医生可早期判断COVID-19患者病情的进展，做到早发现、早诊断、早治疗，从而干预COVID-19患者的重症化的发生，并降低死亡率。

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