董阳昕1，万双林2通讯作者
1.武义县第一人民医院；浙江 金华，321200 2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院, 浙江 杭州310016
摘要: 骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致生物力学上骨强度降低，骨脆性增加，易于发生脆性骨折的一种全身性代谢性疾病。骨质疏松症在各个年龄均可发生，常见于老年人。老年性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症最为常见，两者均属于原发性骨质疏松症。本文将对临床抗骨质疏松症治疗药物的应用进展做一综述。
关键词：骨质疏松症；骨矿化促进物；骨形成促进剂；骨吸收抑制剂；
骨质疏松症是人类中最常见的骨骼系统疾病之一，其特点表现为低骨量、骨组织退化和骨微结构的破坏[1]，骨骼强度损害下降，骨脆性增加，导致发生骨折的风险增大[2]。随着年龄的增长人体内骨代谢平衡发生变化，人体内的骨量丢失逐渐加快，骨形成却在逐渐的减慢，朝着骨破坏的方向发展，体内骨量逐渐减少，最终引起了骨质疏松。按发生的原因可分为原发性和继发性。其中原发性骨质疏松分为3类：绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）以及特发性骨质疏松；以绝经后和老年骨质疏松症最为多见。以下总结了目前临床上应用的抗骨质疏松治疗药物以及一些新型药物。
1. 促进骨矿化的药物
1. 1 钙剂
钙是防治骨质疏松的重要元素。 它是组成人体骨骼的主要元素之一，服用钙剂可以促进骨形成，提高骨密度，增加骨强度。对于皮质骨骨量的维持，钙制剂药物也有一定应用价值，虽然相较于其他骨质疏松症治疗药物效果不够显著，但与不对钙进行补充的人群相比，效果优越。
1. 2 维生素 D 及其衍生物
该类药物经小肠吸收后在肝脏和肾脏内经 25 羟化酶作用转化为1, 25-( OH)2D3，对骨代谢有双向调节作用，与小肠上皮细胞的结合，增加小肠对钙的吸收，还可减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收。常用的有阿尔法骨化醇和钙三醇，是目前防治骨质疏松症的一线药物。
2 骨吸收抑制剂
2.1 双膦酸盐
此类药物是一种人工合成的焦磷酸盐衍生物[3]，目前在骨质疏松治疗中应用范围最为广泛，在大多数骨质疏松患者的治疗中，此种药物都成为了首选药物。双膦酸盐是临床上最有效的抑制骨吸收的药物[4]。双膦酸盐的作用机制如下：1、对破骨细胞的影响：抑制破骨细胞前体转变为破骨细胞；2、对成骨细胞的影响：通过促存活作用抑制成骨细胞凋亡。它能够有效减低骨质疏松症患者的骨转化，增加骨强度， 从而降低发生骨折的风险。
2.2 雌激素类
进入到绝经期中的女性，体内的激素水平会呈现出急剧下降的趋势，使骨的吸收增加，骨量不断丢失，从而引发骨质疏松[5-6]。雌激素类药物能够与骨组织中的雌激素受体进行结合，对成骨进行产生刺激作用，使其增殖，促进胶原的合成，使成骨细胞对骨吸收刺激性因子的分泌进行抑制，使骨转化降低，对成骨的吸收进行抑制，对维生素D的产生进行促进，从而使骨吸收减少，对降钙素的合成产生促进作用。但长期服用此类药物会致使脑卒中、心血管疾病、乳腺癌的发生率升高。
2.3 雌激素受体调节剂
此类药物属于人工合成非激素制剂的一种，在对骨质疏松进行防治的同时，不会使乳腺癌风险增大。雷洛昔芬可对骨密度、骨转换指标进行改善，使骨折风险降低，并使转移性乳腺癌减少。苯卓昔芬有较高的亲和力，可对骨代谢进行改善，使骨密度提升，具有较好的耐受性，目前尚未发现对生殖系统、乳腺组织的损害作用[7]。总之，对骨质疏松症的治疗，具有选择性的雌激素受体调节类药物效果显著，且不良反应少。
2.4 降钙素
此类药物能够与破骨细胞的受体进行直接结合，对环磷酸腺苷进行促进，使其产生增多，对蛋白激酶进行激活，对破骨细胞的活性产生短期抑制作用，对破骨细胞增殖产生长期的抑制作用，从而实现对骨吸收进行抑制的效果。
2.5 靶向药物
2.5.1 RANKL信号通路拮抗剂抑制剂
核因子KB受体激活物是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的一员，它可与RANKL结合，促进破骨细胞的增殖、分化、活化，从而使骨吸收增加；狄诺塞麦是一种人类抗RANKL的单克隆抗体，对RANKL有高度的特异性和亲和力，可以直接拮抗 RANL-L, 以此抑制破骨细胞的分化，减少破骨细胞形成，而起抗骨质疏松的作用。狄诺塞麦的不良反应包括湿疹、蜂窝织炎、低钙血症、低磷血症等，因此临床应用时要注意相关禁忌。护骨素系肿瘤坏死因子受体家族,可视为 ＲANKL 的天然抗体,其作用与狄诺塞麦相似，可与RANK竞争结合RANKL，从而抑制破骨细胞前体的激活[8]。
2.5.2 Wnt信号通路拮抗剂抑制剂
Wnt信号通路在骨形成及重建中发挥重要作用，Wnt信号传导通道的激活可以诱导成骨细胞的分化，在骨骼细胞中，Wnt诱导成骨作用及骨形成，抑制破骨过程及骨吸收，故Wnt信号传导通道是开发新的合成代谢治疗药物的合适靶点。骨硬化蛋白可竞争性地结合低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP) 5/6，从而阻断Wnt信号通路。骨硬化蛋白抗体可拮抗骨硬化蛋白，从而达到骨保护的作用。
目前人重组骨硬化蛋白抗体正处于临床应用研究中。
3 骨形成促进剂
3. 1 氟化物
此类药物在骨质疏松症治疗中已经有三十余年的历史，在低浓度药物条件下，能够对成骨细胞进行有丝分裂产生刺激作用，使新骨形成，但如果将其浓度提高，则会使毒副作用出现，对成骨细胞产生影响，延迟骨的矿化，甚至使患骨软化。因此，对此药物进行应用时，一般采用缓释制剂，或者对用量进行严格控制。
3.2 甲状旁腺激素
此种药物来源于甲状腺分泌，属于单链多肽类激素的一种，可对血钙的平衡产生维持作用，对机体中钙与磷的代谢进行调节。对骨组织，此类药物可发挥双重作用，间歇性的小剂量可对骨形成、骨量增加进行促进，持续应用大剂量可对骨的吸收进行促进，使骨丢失出现。特立帕肽是此药物的商品名，对于骨质疏松症的治疗，已于2002年被美国FDA批准。
3.3 HMG-CoA 还原酶抑制剂 他汀类
此类药物在血胆固醇降低中应用广泛，近年来，关于此类药物的研究日渐深入，其在促进骨形成中的作用不断被重视，成为骨质疏松症治疗药物的新研究点。他汀类药物可对BPM-2的合成产生促进作用，从而对骨形成进行促进，使骨量增加，使骨组织微结构加快修复。
4 其它
4.1 锶盐
雷奈酸锶是此药的代表药物，不仅可以对骨的吸收进行抑制，而且可以对骨的形成进行促进，属于可发挥双重作用的一种抗骨质疏松药物。雷奈酸锶能够使破骨细胞活性降低，使其分化减少，对其凋亡产生有道作用，从而对骨的形成进行促进，并对骨的密度进行维持。
4.2 中医药
依据此病的临床特点，发现此病与中医学记载的“骨蚀”、“骨痿”等有较大相似性。从中医理论方面看来，大多由肾气、脾胃虚损、痰浊阻等导致。骨质疏松症的病位的骨，脾、肝、肾均有涉及，最为根本的病机是肾虚，骨的枯荣与肾气的盛衰紧密相关，脾胃受损后，运化会失去平衡，影响肝的疏泄功能，从而致使瘀血阻络出现。依据病因，中医学将骨质疏松症分成多种类型。治疗时多以健脾、补肾、活血、等中药为主，常用的单味中药主要有补骨脂、淫羊藿、骨碎补、杜仲等。在骨质疏松症治疗中，中医药具有多靶点、多途径的优点，在症状缓解、骨量提升等方面效果显著，但对于其作用机制，研究还不够深入，有待进一步进行探讨。
5 结语
骨质疏松症及因其引发的骨折对中老年人生命健康与生活质量有严重威胁。因此，对于此疾病，临床上需不断对有效性、安全性的干预方法进行探寻，以提升此病的干预效果，现阶段，虽然对骨质疏松症进行治疗的药物已经较多，但此病的发生机制有很大复杂性，且不同患者之间有差异存在，单纯施予药物治疗，临床效果还有一定提升空间，服用西药常有不良反应发生，服用中药又显效速度慢。基于此，对骨质疏松症的治疗，在现有药物的基础上，临床上可积极将联合应用促进骨生成、抑制骨吸收的药物，也可积极采用中西药联合的方案，以促进骨质疏松症治疗效果的提升，进而为中老年人群生活质量的提升提供一定支持。
参考文献
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