王晓刚1 王慧玲2
（广西壮族自治区桂东人民医院医疗管理科；广西梧州543001；2 肇庆市第一人民医院医务科；广东肇庆526000）
摘要: [目的]探讨新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染者与排除病例的早期临床表现和检测方法特征，为早期鉴别和诊断SARS-CoV-2感染者提供参考依据。[方法]将已确诊的22例SARS-CoV-2感染者作为感染组，将24例已排除SARS-CoV-2感染的疑似患者作为对照组，比较两组的早期临床表现和检测指标的差异。[结果] 两组间年龄、性别、吸烟史、饮酒史、有无基础病、入院时症状、早期CT表现、白细胞总数、中性粒细胞计数值、淋巴细胞计数值、单核细胞计数值、嗜酸性粒细胞计数值、嗜碱性粒细胞计数值、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT-F）、D-二聚体(D-Dimer)、纤维蛋白原(FIB)、肌酸激酶(CK)、羟丁酸脱氢酶(HBDH)、血沉（ESR）差异均无统计学意义（P>0.05）；而两组间入院时体温、早期SARS-CoV-2核酸检测、早期SARS-CoV-2抗体检测存在统计学意义（P<0.05）。[结论]SARS-CoV-2感染者早期临床表现不典型；体温检测为SARS-CoV-2感染的诊断和鉴别诊断提供重要的参考依据；SARS-CoV-2抗体检测可作为核酸检测的重要补充，但对早期鉴别和诊断SARS-CoV-2感染者存在一定的局限性；白细胞总数、中性粒细胞计数值、淋巴细胞计数值、单核细胞计数值、嗜酸性粒细胞计数值、嗜碱性粒细胞计数值、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT-F）、D-二聚体(D-Dimer)、纤维蛋白原(FIB)、肌酸激酶(CK)、羟丁酸脱氢酶(HBDH)、血沉（ESR）和CT检查不能用于早期鉴别SARS-CoV-2感染者。
关键词：新型冠状病毒感染者；早期鉴别；临床表现；检测方法
Early Clinical?Manifestations?and?Testing?Methods?for?the?Patients?with??SARS-CoV-2?
Infection
WANG Xiaogang1，WANG Huiling2
（1. Department of Medical Administration，Guidong People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Wuzhou 543001，Guangxi，China；2. Department of Medical Administration，the First People's Hospital of Zhaoqing，Zhaoqing 526000，Guangdong，China）
Abstract: [Objective] To investigate the characteristics of clinical manifestations and testing methods with regard to both SARS-CoV-2 infections and non-SARS-CoV-2 infections for assisting with the early identification and diagnosis of SARS-CoV-2 infections from others. [Methods] A total of 46 patients were divided into two groups, of which 22 patients with confirmed SARS-CoV-2 infection were assigned into the infection group and 24 patients with suspected SARS-CoV-2 infection assigned into the control group. Then, a comparison was performed between the two groups in their early-stage clinical manifestations and the indicators used for testing. [Results]There were no statistically significant differences observed between the two groups (P > 0.05) in terms of age, gender, the history of smoking , the history of drinking, underlying medical conditions, the symptoms displayed at the time of admission , early-stage CT images, WBC count, neutrophil count, lymphocyte count, monocyte count, eosnophil count, basophil count, C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), D-dimer, fibrinogen (FIB), creatine kinase (CK), hydroxybutyrate dehydrogenase (HBDH) and erythrocyte sedimentation rate (ESR). However, there were statistically significant differences in terms of the temperature taken at the time of admission, early RNA detection and early antibody detection. [Conclusion] As the early signs of SARS-CoV-2 infections are mild, body temperature test could provide a significant reference for the early screening and diagnosis of SARS - CoV - 2. In addition, RNA testing can be supplemented by SARS - CoV - 2 antibody testing, However, non-specific laboratory examination and CT examination cannot be used for early identification of SARS-CoV-2 infections.
Keyword: SARS-CoV-2 infections; early identification; clinical manifestations; inspection methods
2019年12月中国湖北省武汉市发现并报道了一种不明原因的肺炎，后经我国科学家分离出病毒并进行测序证实为新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)[1]。新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，人群普通易感。基于目前的流行病学调查, 该病毒潜伏期长，潜伏期为1~14 d，多为3~7d[2]，传染性强，COVID-19的病死率约为2.5%[3]。Xu等学者通过研究认为[4]，COVID-19 的发病机制可能是和该病毒感染人体后与呼吸道和肺组织中的 ACE2 受体结合后所导致的一系列信号级联反应相关。目前其发病机制仍不明确，有必要做进一步的研究证实。目前SARS-CoV-2疫情在我国本土已得到控制，但在全球各国迅速蔓延，防控形势异常严峻，对人民健康、经济、社会等各方面造成了巨大影响[5-10]。尽快明确诊断出SARS-CoV-2的感染患者并进行隔离对控制COVID-19疾病蔓延有着重要意义。
冠状病毒的感染者缺乏特异性的体征和临床表现[11]，COVID-19轻症患者的临床表现与流行性感冒相似，也是缺乏特异性，无法仅从患者的临床表现来诊断SARS-CoV-2感染[12]。SARS-CoV-2感染者的早期体征和临床表现均不典型，近一半的感染者并不表现发热，发热的患者又以中低热为主，早期表现为无症状的感染者占总感染者的31.82%，SARS-CoV-2可引发呼吸系统疾病、心血管系统疾病等临床疾病[13]，少数病例出现轻度纳差、乏力、恶心、呕吐、腹泻、头痛、结膜炎等症状[14]。这都给早期诊断和鉴别SARS-CoV-2感染者带来了困难和挑战，也大大增加了防治SARS-CoV-2的难度。
1 材料与方法
1.1 对象
回顾性分析2020年1-3月收治的22例SARS-CoV-2感染者以及24例已排除SARS-CoV-2感染的疑似患者。
1.2 病例入选、排除标准
按照国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（第二版至第七版）的诊断标准确诊为SARS-CoV-2感染的疑似患者，入院后经SARS-CoV-2核酸检测阳性和医院专家组会诊确诊为SARS-CoV-2感染者设为感染组；经ARS-CoV-2核酸检测及抗体检测，专家组会诊后排除SARS-CoV-2感染的患者设置为对照组。
1.3 方法
收集以上两组患者入院前三天的临床资料、影像学报告及实验室指标，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、有无基础病、入院时体温、入院时症状、住院天数、预后、CT表现、入院SARS-CoV-2核酸检测、入院时SARS-CoV-2抗体检测、白细胞总数及各白细胞计数值、ESR、CRP、PCT、Fib、D-Dimer、CK、HBDH。
1.4 统计学方法 通过SPSS 19.0软件，计数资料用χ2检验，正态分布的计量资料应用t检验，非正态分布计量资料用Kruskal-Wallis H检验对数据进行分析，P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床资料分析
SARS-CoV-2感染组年龄为38.36±17.78岁，对照组年龄为41.08±14.78，两组间年龄差异无统计学意义（P>0.05）。SARS-CoV-2感染组男性占59.09%，女性占49.91%；对照组男性占45.83%，女性占54.17%，两组间性别占比无统计学差异（P>0.05）。吸烟史调查方面，对照组有吸烟史例数占16.67%，SARS-CoV-2感染组有吸烟史例数占9.09%，两组的吸烟占比无统计学差异（P>0.05）。对照组有基础病的例数占37.5%，SARS-CoV-2感染组有基础病的例数占22.73%，两组中有无基础病占比无统计学差异（P>0.05）。对照组入院时体温为37.95±1.00℃，感染组入院时体温为37.32±0.73℃，两组间入院时体温有显著性差异（P<0.05），感染组入院时体温显著低于对照组。分析两组入院时症状，24例对照组中有18例出现发热，占75%，出现呼吸道症状15例，占62.5%，出现乏力2例，占8.33%，出现如头痛、肌痛等其他症状3例，占12.50%，无症状3例，占12.50%；22例SARS-CoV-2感染组中有11例发热，占50.00%，出现呼吸道症状11例，占50.00%，出现乏力4例，占18.18%，出现如头痛、肌痛等其他症状2例，占9.09%，无症状7例，占31.83%，两组间入院时症状比较无统计学意义（P>0.05）。对照组住院天数为5.42±3.79天，感染组为17.35±6.24天，两组住院天数有显著性差异（P<0.05），感染组住院天数明显大于对照组。两组预后调查，24例对照组全部治愈出院，感染组中1例死亡，占5.26%，其他21例治愈出院，占95.45%，两组预后比较无统计学意义（P>0.05），详见表1。
表1 SARS-CoV-2感染组与对照组基本资料比较
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2.2 影像学检查与实验室指标分析
我们回顾分析对照组（24例）与SARS-CoV-2感染组（21例，1例为孕妇未做CT检查）的入院时CT检查结果，对照组中CT检查无表现3例，占12.50%，CT影像表现为肺部炎症或感染等不典型17例，占70.83%，表现为磨玻璃影4例，占16.67%；感染组中CT检查无表现3例，占14.29%，表现为肺部炎症或感染等不典型16例，占76.19%，表现为磨玻璃影2例，占9.52%，两组入院时CT表现无统计学意义（P>0.05）。住院早期SARS-CoV-2的IgM与IgG检测结果是一致的，感染组检测21例，阴性12例，占检测总例数的57.14%，阳性9例，占检测总例数的42.86%；对照组24例检测均为阴性。详见表2。
表2 SARS-CoV-2感染组与对照组入院时CT、入院早期SARS-CoV-2抗体与SARS-CoV-2核酸检测比较
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回顾性分析两组患者早期一些实验室指标，如白细胞总数、中性粒细胞计数值、淋巴细胞计数值、单核细胞计数值、嗜酸性粒细胞计数值、嗜碱性粒细胞计数值、CRP、PCT-F、D-Dimer、FIB、CK、HBDH、ESR。两组患者间白细胞总数、中性粒细胞计数值、淋巴细胞计数值、单核细胞计数值、嗜酸性粒细胞计数值、嗜碱性粒细胞计数值、CRP、PCT-F、D-Dimer、FIB、CK、HBDH、ESR均无统计学差异（P>0.05）。详见表3。
表3 SARS-CoV-2感染组与对照组入院时实验室指标比较
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3 讨论
郑光辉等认为，血常规指标在SARS-CoV-2感染确诊患者、疑似患者、甲型及乙型流感患者中诊断与鉴别诊断存在一定的意义，可以作为核酸检测与CT确诊的重要补充[15]。COVID-19患者发病早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少，部分患者肌酸激酶(CK)增高；多数患者CRP、红细胞沉降率升高，严重者D-二聚体升高[16]，大多数COVID-19患者入院时血清PCT水平正常或略高，但重症患者，特别是发生继发感染后，PCT可明显升高[17]，这些非特异性的实验室指标可为SARS-CoV-2感染者病情评估和病情监测提供参考依据。梁继仁等[18]认为，患者年龄、明确流行病学史、白细胞计数、淋巴细胞百分比、肺部磨玻璃样等CT表现是COVID-19特征因素。但我们通过调查分析认为，白细胞总数、中性粒细胞计数值、淋巴细胞计数值、单核细胞计数值、嗜酸性粒细胞计数值、嗜碱性粒细胞计数值不能早期用于诊断和鉴别SARS-CoV-2感染，另外CRP、PCT-F、D-Dimer、FIB、CK、HBDH、ESR这些实验室指标亦不能早期用于诊断和鉴别SARS-CoV-2感染者。
武汉大学中南医院张笑春教授提出SARS-CoV-2核酸检测存在假阴性，推荐用CT影像代替核酸检测作为目前COVID-19的主要依据。我们的研究认为，早期CT影像表现不能用于SARS-CoV-2感染者与疑似患者的鉴别，我们调查到行CT影像检查的21例SARS-CoV-2感染者中有3例CT影像无表现，占14.29%，也就是说如果不做SARS-CoV-2核酸检测或抗体检测，将会出现14.29%的漏检，即便是无症状感染者也存在传染的风险，21例早期CT影像中只有2例有典型CT影像表现，只占到9.52%，SARS-CoV-2感染者早期CT影像表现大多不典型，小部分无CT影像表现，早期CT检查无特异性，不能鉴别早期SARS-CoV-2感染。住院46名患者中24例SARS-CoV-2排除者与21例SARS-CoV-2感染者住院早期进行了SARS-CoV-2IgM、IgG抗体检测，24例排除者均为阴性，21例SARS-CoV-2感染者9例IgM、IgG检测阳性（包括弱阳性），占42.86%，12例IgM、IgG检测阴性，占42.86%；早期SARS-CoV-2感染者IgM、IgG抗体检测均存在57.14%的假阴性率，这与部分SARS-CoV-2感染者早期未产生或未产生足量的IgM、IgG抗体有关，为此我们在其出院时也进行了恢复期抗体检测，结果显示恢复期IgM、IgG检测结果有了显著差异（P>0.05），详见表4，考虑与SARS-CoV-2感染者在恢复期IgM抗体水平下降和IgG抗体水平升高有关。我们对SARS-CoV-2感染者入院时核酸检测、住院早期IgM、IgG检测与恢复期IgG检测的假阳性、假阴性情况进行了统计，住院早期IgM、IgG检测假阴性为57.14%，恢复期IgG检测假阴性为5.26%，入院时鼻咽拭子核酸检测结果在住院期间反复复查未发现有假阴性情况，部分地区核酸检测存在假阴性备受质疑[19]；上述四种检测均未发现假阳性情况，详见表5，但疑似患者部分入院前院外SARS-CoV-2核酸检测阳性，至我院多次复查阴性及专家组会诊最终排除SARS-CoV-2感染。SARS-CoV-2抗体早期检测假阴性率偏高，主要因为SARS-CoV-2病毒感染后产生抗体需要一定时间，而恢复期SARS-CoV-2抗体的假阴性率明显下降，因核酸检测存在假阴性，因此SARS-CoV-2抗体可作为核酸检测的重要补充。我们回顾分析的患者中院内检测未发现假阴性的情况，这与检测单位采取的双试剂联合检测（达安基因公司和圣湘生物公司提供的两种试剂联合检测）、加强采样规范培训和检验各环节管理等措施有关。这些措施有力保障核酸检测质量，为成功防控此次疫情起到关键作用。通过以上方法学的比较，我们认为核酸检测特异性高，灵敏度高，无假阳性及假阴性发现，SARS-CoV-2核酸检测是早期筛查与诊断SARS-CoV-2感染最佳的检测方法，明显较CT优越。
综上所述，SARS-CoV-2感染者早期体征、临床表现不典型，非特异性的实验室指标和CT检查不能鉴别早期的SARS-CoV-2感染者，SARS-CoV-2核酸检测是早期筛查和鉴别诊断SARS-CoV-2感染的最佳检测方法，SARS-CoV-2抗体检测快速简便，治疗过程中复查是SARS-CoV-2核酸检测重要的补充，对SARS-CoV-2感染筛查提供重要的参考依据,但在早期鉴别SARS-CoV-2感染者存在较大的假阴性，相比核酸检测仍有一定的局限性。
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第一作者简介：王晓刚（1980年－），男，副主任技师，硕士研究生，主要从事临床检验及管理的研究。△通信作者：王晓刚
基金项目： 新型冠状病毒IgM、IgG检测的临床应用 基金：梧州市科技计划新冠肺炎疫情应急科技攻关专项（编号：2020XG018）