魏宁1 邵义明2
（1广东医科大学；2广东医科大学附属第二医院；广东湛江524000）
目地：对BNP/NT-pro BNP在脓毒症与脓毒症心、肾功能不全中的应用进行综述，并对BNP与脓毒症及脓毒症心肾功能不全相关性的进一步讨论。
摘要： 脓毒症即全身炎症反应综合征,严重时可引发全身多器官功能障碍和衰竭，其中心脏和肾脏是最容易受累的器官。脓毒症心、肾功能不全是ICU住院病人常见的死亡原因，目前临床尚无确切评价的生物标志物。BNP是来源于心室肌细胞分泌的一种内源性激素，受到压力、容量负荷等多重因素的影响，是目前临床观察患者心功能病变程度重要的生物标志物，近期亦有相关报道称BNP潜在的容量调节作用可改善患者肾功能，用BNP或NT - proBNP评估脓毒症的严重程度和预后的研究也越来越多。
关键词：脓毒症；BNP；脓毒症心肌病；急性肾损伤；
脓毒症是一种由感染引起的生理、病理、生化异常综合征，是患者入住重症监护室的重要原因[1]。脓毒症病人易出现炎症因子的瀑布反应，加重心肾等相关器官负担，有研究发现炎性反应贯穿了心血管疾病、肾脏疾病的发生发展过程[2],早期发现、及时诊断、早期干预对脓毒症患者的愈后息息相关。
一：脓毒症与心、肾功能交互
近年来, 大量流行病学调查结果显示, 心血管疾病发病率、病死率的升高与肾功能减退密切相关。美国一项国家注册研究观察了10万例急性失代偿心力衰竭患者发现, 约30%的患者伴有肾功能不全, 约21%的患者血肌酐水平升高[3]。另有研究表明, 约63%的慢性心力衰竭患者存在肾功能不全[4], 而约40%的慢性肾脏病患者因心血管疾病而亡。因此心肾功能相互影响，共同作用，同时心肾功能的相互作用在全身性疾病包括脓毒症作用下可呈叠加效应，脓毒症打击每个器官都存在不同程度细胞、亚细胞和分子改变。在革兰氏阴性脓毒症患者的心脏和肾脏中，TLR活化、凋亡诱导和细胞因子释放增多[5]。脓毒症会加重患者的病死率。Virzi等人[6]观察到，内毒素阳性的心肾综合征患者血浆培养的肾小管细胞在体外细胞凋亡显著增加。Brocca等[7]最近在一项病例对照研究中报道，脓毒症心肾功能不全患者的血浆能够诱导肾小管上皮细胞丧失细胞活力。此外，与健康受试者相比，脓毒症心肾功能不全患者的炎症细胞因子，如IL-6、IL-10、IL-8水平显著升高。
脓毒症与心、肾功能不全的关联性研究是当前的热点方向，探索在脓毒症合并心、肾功能不全患者中相关的生物标志物进而指导对病情的判断亦被广泛研究。BNP目前作为急性心衰常规诊疗的生物标志物，近期研究发现其在脓毒症及肾功能不全患者中亦有相关性。
二：BNP/NT-pro BNP在脓毒症中的应用
BNP最初由Sudoh于1988年在猪脑提取物中鉴定，BNP是由 32 个氨基酸构成的多肽类激素，主要来源于心室，具有多种生物活性[8]。近年来，其被越来越多的人所熟知，用BNP或NT-proBNP评估脓毒症的严重程度和预后的研究也越来越多。
脑钠肽随时间变化与患者生存率之间的关联性也有相关报道。BNP值的降低与生存率的增加有关。一项研究测定了脓毒症和脓毒性休克患者入院后72小时内的BNP水平,发现分别有42%和69%的患者在入院时和24小时内BNP水平升高(> 100 pg / mL)。调整混杂因素后，还发现,24小时内BNP> 210 pg / mL是死亡率增加的最重要的独立指标(敏感性79%,特异性59%),死亡率随着BNP水平的升高而升高[9]。因此，连续的BNP水平对于高危患者的早期发现、分层、治疗和预后可能是一个有用的辅助手段。BNP水平在脓毒症病程中存在显著差异，而在脓毒症休克中BNP水平较高。一项对231例脓毒症患者的回顾性研究发现，入院时BNP水平与脓毒症的严重程度密切相关。特别是，脓毒症休克患者的BNP水平明显高于脓毒症患者[10]。另有相关研究BNP与脓毒症休克及严重脓毒症患者的血流动力学参数、疾病严重程度和预后之间的关系[11]。进一步得出预测脓毒症休克患者死亡率的BNP水平最佳截止点是第2天650 pg/mL，敏感性和特异性分别为92%和80%。这些发现，均支持BNP可作为一种对脓毒症患者进行风险分层的生物标志物。尽管如此，一些研究亦报道脑钠肽和脓毒症休克患者随后的死亡率之间没有联系。因此，将BNP与临床常用的病情严重程度相关评分结合，进一步提高其预测的准确性，从而促进临床医师的标准化治疗[12]。
虽然BNP作为脓毒症患者预后标志物的作用仍存在争议。它在脓毒症患者中的具体作用还没有被完全评估，但依然可以相信其在脓毒症患者的诊疗中具有一定的价值。
三：BNP/NT-pro BNP与脓毒症心功能不全
心肌损伤被认为是感染性休克的早期特征之一，脓毒症的心血管功能障碍表现为循环衰竭、败血症性心肌病(SCM)和自主神经失调。近20% - 60%的脓毒症和脓毒症休克患者发生SCM，且与未发生SCM的患者相比预后更差[13]。
对于脓毒症患者的心功能障碍，目前尚缺乏最佳的研究定义。目前超声心动图的定义是从文献中推断出来的，缺乏精确性[14]。而心脏损伤多采用心肌肌钙蛋白t 和/或肌钙蛋白i 的升高来定义。然而，Klouche等人的研究结果表示，在危重症患者中，BNP和cTnI住院水平在严重脓毒症和脓毒症休克患者中显著升高，是死亡率的预测指标。BNP的时间进程可以预测临床结果和心肌功能障碍，但肌钙蛋白水平不能[15]。推测BNP在脓毒症心功能不全中的应用具有一定价值。脓毒症时导致促炎细胞因子的上调，这些细胞因子协同作用，损伤心肌细胞，产生心脏收缩功能障碍。导致BNP释放增多，研究表明，脓毒症休克合并心室收缩性不全患者血浆中BNP和NT-proBNP水平升高[16]。Post和他的同事们进行了一项前瞻性研究对比脓毒症休克病人与正常心室功能的病人(LEVF > 50%),发现,血浆BNP浓度代表一个可靠的标志识别的脓毒症诱导的心肌抑制。第5天BNP浓度可作为判断患者预后的指标[12]。
脓毒症心功能障碍的标志物，目前仍存在诸多争议，在一项脓毒症心肌功能障碍的研究中，以超声心动图测量面积收缩分数(FAC)来对照评估心肌收缩功能，并测定血浆脑钠素水平，研究发现FACD2<50%的患者血浆脑利钠肽水平显著高于FACD2>或=50%的患者(P<0.05)。在重症监护病房期间死亡的患者在第2天和第3天的脑钠肽水平也显著高于FACD2>或=50%的患者(P<0.05)。因此，脑利钠肽似乎有助于检测脓毒症心肌功能障碍，而高血浆水平似乎与脓毒症的不良结局有关[17]。在一项纳入102例脓毒症休克患者进行前瞻性研究表明：心功能不全组(n=47)血浆NT-proBNP水平高于非心功能不全组(n=55)，且死亡组明显高于存活组。血浆NT-proBNP水平和APACHEII评分是脓毒症休克患者死亡率和脓毒症所致心肌抑制的独立预后指标[18]。脓毒症休克患者血浆BNP和NT-proBNP水平升高是由脓毒症继发心功能不全引起的，这一观点已被接受。
综上所述，BNP和NT-proBNP水平升高与心功能障碍和全身炎症有关。BNP和NT-proBNP可作为脓毒症继发心功能不全的预测因子。但BNP和NTproBNP在脓毒症患者早期诊断和预后中的作用还需要更多的大样本临床研究。
四：BNP/NT-pro BNP与脓毒症肾损伤
脓毒症诱导的AKI的发病率死亡率均显著高于AKI单独的死亡率。疾病的严重程度、伴随的非肾器官功能障碍、是否需要血管升压药和机械通气是脓毒症AKI发生的危险因素。传统上，脓毒症性AKI被认为是需求和灌注不匹配的结果，即在较高的代谢需求中肾血流减少，进一步研究发现脓毒症患者部分肾脏血流量正常或增加，肾血流可能向肾皮质转移，导致相对肾髓质缺氧[19]。另有动物研究证实，在内毒素猪模型中，肾脏整体血流量显著增加，但几乎所有增加的血流量都被分流至髓质，而皮质血流量没有增加[20]。
脓毒性AKI的新观点，即所谓的充血性AKI。脓毒症患者相对静脉高压可引发微血管充血和组织水肿，从而影响肾小球滤过率。研究发现，脓毒症患者体内液体过多与死亡和肾脏预后恶化独立相关[21]，另有一项研究脑钠肽(BNP)用于预测危重患者的肾脏预后和死亡率，并可用于指导液体管理。该研究纳入163例患者进行分析。发现入院后最初24小时内的BNP水平与中心静脉压水平显著相关，最初24小时内脑钠肽水平是肾脏预后较好的独立预测指标[22]。B型利钠肽(BNP)是与液体容量超负荷有关的生物标志物，在AKI患者中升高。BNP的早期应用，指导脓毒症患者的液体管理，可进一步减少AKI患者的病死率。
此外，脓毒性AKI的发病与循环促炎和促凋亡介质的有害作用及内毒素的损伤有关。研究报道脑钠肽水平与内毒素活性相关，在脓毒症患者中，发生急性肾功能衰竭的受试者的NGAL、AOPP和BNP水平均显著升高[23]。血浆BNP水平升高可能有助于识别ICU环境中AKI风险升高的患者。
BNP在肾脏具有利钠利尿的作用，可增加肾小球滤过率，减少水钠重吸收，不同程度可减轻肾脏液体负荷，BNP在人体的半衰期为22分钟。大部分BNP在肺和肾中被降解。肾脏疾病与血浆BNP呈负相关。事实上，GFR与BNP浓度呈负相关，Haines等人证明钠尿肽可以预测AKI的最大阶段和肾脏替代治疗的需要[24]。目前预测脓毒症AKI的生物标志物BNP与其病情变化密切相关，脑钠肽水平仍然是肾脏预后的一个有价值的预测指标。脑钠肽水平可能是监测和帮助危重患者达到最佳液体状态的生物标志物。
目前，全球脓毒症的发病率病死率仍居高不下，脓毒症合并心肾功能不全的患者也逐年增多，仍缺乏有效的预防治疗药物，危重患者的早期识别仍存在诸多不足，在精准医疗和个体化医疗的时代，脓毒症合并心肾功能不全的分类鉴别也逐步细致，探索BNP在脓毒症及合并靶器官损伤患者中的早期预警作用，可有助于识别急危重症患者，改善患者愈后。
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