陈关海1 吴柱国2通讯作者
（广东医科大学、通讯地址；广东医科大学湛江校区；广东湛江524000）
【摘要】心外膜脂肪组织（Epicardial adipose tissue，EAT ）是位于心肌与心包脏层之间独特的内脏脂肪组织。在生理状态下，EAT显示出生物化学和能量供应、心脏保护的特性。病理状态下，EAT是一个系统性炎症和代谢性疾病不良反应在心脏的换能器，与各种心血管疾病密切。本综述旨在介绍EAT生理、病理与其在心血管疾病过程的作用。
【关键词】心外膜脂肪组织 冠心病 房颤 射血分数保留型心力衰竭
【Abstract】Epicardial adipose tissue is a unique visceral adipose tissue located between the myocardium and the pericardium. Under physiological conditions, EAT shows the properties of biochemistry, energy supply, and heart protection. Under pathological conditions, EAT is a heart transducer with adverse reactions of systemic inflammation and metabolic diseases, and is closely related to various cardiovascular diseases. This review aims to introduce the physiology and pathology of EAT and its role in the process of cardiovascular disease.
【Key word】Epicardial adipose tissue Coronary heart disease Atrial fibrillation
Heart failure with preserved ejection fraction
目前，心血管疾病仍然发达国家患病和死亡的主要原因。针对心血管病相关危险因素（肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等）的防治，可以显著降低心血管事件风险。最近研究显示，心外膜脂肪组织参与冠心病、房颤、射血分数保留型心力衰竭等心血管疾病发生发展过程，有做为新的防治靶点的潜力。现就心外膜脂肪组织对心血管病做进一步探讨。
１ EAT的解剖、生理及病理生理学
１．１ 解剖
心脏脂肪组织包括EAT和心包脂肪组织（pericardial adipose tissue，PAT），其中EAT位于心肌、心外膜和心包脂肪之间，在心外膜的外层以及心包壁层的外表面上。然而，胚胎学和解剖学上，PAT和EAT均存在明显差异.
]]。在胚胎发育方面，心包脂肪起源于原始的胸廓间质细胞，而心外膜含有大量的从横隔移植到心脏表面的间皮细胞，心外膜的脂肪来源于脏层中胚层。在供血血管方面，EAT与心肌由相同冠状动脉及其分支供血，心周脂肪则由胸部血管提供。在生理条件下，心脏表面近80％面积被EAT覆盖，同时EAT质量占整个心脏质量的20％。由于EAT 和心肌之间无筋膜组织，因此使得部分EAT向心肌内延伸,，所以这两个组织有着共同的微循环。EAT是心脏的脂肪库，在心脏生物学中具有潜在的重要作用.白色脂肪细胞、前脂肪细胞、间质血管细胞以及神经节细胞、神经细胞和免疫细胞等等细胞组成EAT。与PAT细胞相比，心外膜脂肪细胞通常较小，这可能是由于其特殊的解剖位置，该储库中的前脂肪细胞比成熟的脂肪细胞更多以及高耗能代谢可能会阻止大量脂质的储存。
1 .2 生理
心肌利用并代谢来自冠脉血游离脂肪酸（FFA），50%-70% 的心脏能源由FFA氧化提供。EAT富含饱和脂肪酸和蛋白质，能高效有力地摄取、释放FFA。在生理条件下，EAT能维持局部FFA浓度的稳定，保护心肌免受大量FFA所带来的心脏毒性作用（FFA会抑制心脏的收缩功能）。脂肪酸结合蛋白４和血管活性细胞因子加速FFA进入冠状动脉内，以保证心肌的能量供应。
EAT与棕色脂肪组织（BAT）具有相似的功能，并为心肌提供直接的热量,可以温度骤然下降或心肌缺血、缺氧等血流动力学紊乱时维持心脏功能。这是因为人类EAT高表达棕色脂肪组织特异性基因，特别是解偶联蛋白-1（UCP-1）。而且，心外膜脂肪中UCP1的表达也与高水平的HDL胆固醇水平密切联系。
除了重要的代谢和产热特性外，心外膜脂肪还具有机械作用，可保护冠状动脉免受动脉脉搏波和心脏收缩引起的扭转。
生理条件下，EAT可以分泌抗炎以及抗粥样硬化因子（脂联素、网膜素、肾上腺髓质素等），对心脏和冠状动脉有积极的保护作用。脂联素具有改善胰岛素敏感性、抗炎和抗粥样硬化作用；而肾上腺髓质素有潜在的抗炎、血管扩张和血管生成作用，两者分泌可对局部或全身代谢或机械损伤发挥保护效应。
1 . 3 病理生理学
EAT的生理和病理生理特性之间的平衡微妙，易受内在和外在因素的影响。当EAT炎症化时，解剖学上靠近心肌的优势很容易成为危险因素。肥胖，胰岛素抵抗，糖尿病和血管损伤等病理性应激条件可能会促进EAT向炎症性和纤维化性表型转变。病理条件下，EAT促炎因子如白细胞介素、白细胞介素６、瘦素、内脂素、肿瘤坏死因子（TNF）、抵抗素、趋化素等分泌增加。瘦素分泌水平的增加会促进血管内皮细胞的粥样硬化性改变（如Ｃ反应蛋白和炎性细胞因子水平升高、单核细胞黏附性增强、巨噬细胞向泡沫细胞转化水平升高）；TNF分泌增加引发氧化应激和系统性炎症反应 。
2 EAT与心血管疾病
2 . 1 EAT与冠心病
已有的许多研究均提示，EAT在冠心病的发生发展中有重要作用。功能失调的EAT与冠状动脉疾病（CAD）的程度和严重程度密切相关。一项荟萃分析发现：EAT体积与阻塞性狭窄，严重狭窄，任何冠脉钙化和主要心血管不良事件有关。根据调整后的关联性分析，尽管EAT体积减少，但仍与阻塞性狭窄（OR 1.055，95％CI 1.033-1.078; I2 = 63.5％），显着狭窄（OR 1.514，95％CI 1.262-1.815; I2 = 51.8％），心肌缺血（OR 1.062，95％CI 1.006-1.122; I2 = 86.9％）和MACE（HR 1.040，95％CI 1.024-1.056; I2 = 64.7％），但仅与CAC密切相关（OR 1.007，95％CI 1.000-1.011； I2 = 75.8％）[[[] Mancio J, Azevedo D, Saraiva F, et al. Epicardial adipose tissue volume assessed by computed tomography and coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis.?Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(5):490-497.
]]。一项2017年系统评价和荟萃分析提示?EAT的增加与高危斑块的存在有关，HRP患者的EAT体积定量更高。与EAT体积相比，EAT厚度与高危斑块的关联显着。同时，功能失调的EAT也与冠状动脉疾病（CAD）主要不良心血管事件密切相关。2013年Mahabadi等。前瞻性观察性4093例无CVD的患者。四分位数的EAT增加了冠状动脉事件的发生率（n= 130）（?趋势p<0.001）。调整CV危险因素（95％CI为1.07至2.11）后，即使将EAT加倍，也可能使冠状动脉事件发生1.5倍.
]]。2016年Mahabadi等EAT量可预测MACE（HR：1.15 [95％CI：1.01-1.30]）可提高Framingham风险评分/ CAC评估的综合预测值（AUC = 0.749至0.764；p??= 0.011）。
EAT引起动脉粥样硬化机制十分复杂。心外膜炎性脂肪因子的旁分泌或血管分泌，例如肿瘤坏死因子α，白介素6，单核细胞趋化蛋白1，纤溶酶原激活物抑制剂- 1等，有助于促进动脉粥样硬化代谢和炎症环境。EAT的免疫组织化学特征表明血管内浸润的炎性细胞来源不同，并证实有肥大细胞、淋巴细胞（CD9＋）和巨噬细胞（CD68+）存在。氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用。人心外膜在参与氧化应激的蛋白质中的脂肪中mRNA的表达较高。具体而言，在患有CAD的受试者中，心外膜脂肪比皮下脂肪表现出更高水平的ROS产物和更低水平的过氧化氢酶。过氧化氢酶是一种抗氧化酶，可保护细胞免受ROS H?2O2的潜在有害影响将其转化为氧气和水。过氧化氢酶表达的减少可能有助于心外膜脂肪中较高的氧化应激。心外膜脂肪还可以通过特定的机械作用导致动脉粥样硬化。在生理条件下，心外膜脂肪可以减轻冠状动脉的扭转。在病理情况下，冠状动脉周围过量的心外膜脂肪可能是有害的。冠状动脉中动脉粥样硬化斑块的存在导致血管壁的不对称扩张。据推测，被心外膜脂肪包围的冠状动脉病变比被心肌层包围的病变更容易扩张，因为由于其血管外阻力，心肌相对不可压缩。
2 . 2 EAT与房颤
目前大量研究表明EAT与房颤密切联系。在Framingham心脏研究中，对所有房颤危险因素（年龄，性别，收缩压，瓣膜疾病，BMI）进行调整后，EAT与房颤的患病率相关。Le Jemtel等研究发现EAT体积是房颤发生的独立危险因素。Borachea 等研究发现LA－ESO之间的EAT厚度与房颤的发生及复发正相关。以上3个研究均提示房颤的发生和维持与EAT相关。与阵发性AF相比，永久性患者在食道和LA后壁之间的心外膜AT始终较厚，并考虑到食道和LA后壁之间的EAT厚度可改善AF消融成功的预测模型[[[] Wong CX, Sun MT, Odutayo A, et al. Associations of Epicardial, Abdominal, and Overall Adiposity With Atrial Fibrillation.?Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016;9(12):e004378.
]]。对涉及353,275人的63项观察性研究的荟萃分析确定，心外膜AT量增加1-SD与任何房颤发生率高2.6倍，阵发性房颤发生率高2.1倍，持续性发生率高5.4倍相关房颤与窦律相比。此外，EAT厚度是消融AF后复发的主要决定因素。
EAT可通过脂肪细胞浸润、心房电重构、心房纤维化和结构重构、炎症等相关过程参与房颤的发生及进展过程。组织病理学证据表明，AF患者心肌有邻近的脂肪细胞浸润。EAT脂肪细胞浸润可能会影响心肌传导。EAT脂肪细胞可以直接调节LA心肌细胞的电生理特性，延长AP持续时间。对比其他脂肪组，心外膜脂肪组左心房肌细胞具有更长的90％动作电位持续时间，更正的静息膜电位，更大的晚期钠电流（I Na），L型钙电流（I?Ca）和短暂的向外钾离子电流（Ito），但延迟整流钾电流和内向整流钾电流（I?Kir）。接受心脏CT和电解剖标测的房颤患者表明，EAT的存在与较低的双极电压和电描记图分级有关，是房颤的电生理基础。EAT可能通过分泌脂肪纤维因子诱导心房心肌纤维化。AF与心外膜脂肪浸润的纤维化相关的，和脂肪浸润向心房心肌的心外膜区域的进行性纤维化。在心外膜下脂肪组织中可以观察到小的淋巴样聚集物，主要位于人心房脂肪细胞与纤维化之间的过渡区。此外，由细胞毒性CD8+?T淋巴细胞介导的免疫反应被证明在纤维脂肪浸润中被激活]。这些结果表明，炎症和免疫应答均可能参与从脂肪浸润向纤维化浸润的转变过程。已有相当多证据表明炎症与房颤紧密相关。心外膜炎性脂肪因子的旁分泌或血管分泌，例如TNF-α，单核细胞趋化蛋白1，白介素6，纤溶酶原激活物抑制剂- 1等，有助于炎症环境形成。一项韩国研究表明，房颤患者组的Ｃ反应蛋白水平比对照组高：且与阵发性房颤患者组对比，持续性房颤患者组的EAT体积和血清炎症生物标志物水平均升高。
2.3 EAT与射血分数保留型心力衰竭
2018年一项荟萃分析证实EAT升高与舒张功能障碍有关（P = 0.001 ），与其他因素无关。在一项关于肥胖的射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者研究中，与EAT厚度不增加的HFpEF患者相比，在血流动力学上EAT厚度增加的HFpEF患者，在休息和运动过程中，HFpEF?EAT +患者具有较高的右心房，肺动脉和肺毛细血管楔压]。两组的峰值耗氧量（VO2）均降低，但HFpEF?EAT +患者降低了20％（p <0.01）。
EAT是一个系统性炎症和代谢性疾病不良反应在心脏的换能器，EAT是HFpEF 重要的病理生理机制之一.
]]。在慢性炎症性疾病（尤其是炎症引起的 HFpEF），心外膜成为脂肪生成紊乱的场所，分泌促炎症的脂肪细胞因子，引起心房和心室纤维化。同时，EAT也可能产生压迫心肌的机械作用。Hachiya等证实进食与主动脉脉压之间存在独立相关性，这是舒张功能障碍的另一机制，可能与进食与主动脉僵硬相关，从而导致脉搏波速度增加和早期波反射。瘦素-醛固酮-脑啡肽酶轴最近已被证明是将EAT功能障碍与HF的发展联系起来的另一条途径。
3.总结与展望
EAT特殊的解剖位置和生理功能决定了它在心血管疾病中的不可或缺性。许多干预研究已证明EAT是可改变的因素。通过饮食，减肥手术、药物治疗可以减少EAT。在中度和重度肥胖患者中，改变生活方式后的体重减轻可有减少EAT和保护心脏作用。抗炎症药物（例如他汀类药物和抗细胞因子制剂）和抗高血糖药物（二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白２（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂）可以减少EAT和炎症。在RCT研究中，他汀减少新发房颤和房颤复发，降低舒张性心力衰竭风险。EAT有望成为心血管病早期防治的新靶点。
参考文献