吕丽婷
成都体育学院 四川成都 610041
摘要：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人群中常见的神经退行性疾病之一,其生理病理学包括大脑中β-淀粉样蛋白的堆积和神经纤维的缠结，以及神经炎症和神经变性。运动干预是一种有益的非药物治疗方法，在AD病患者中被认为是一种有效的方法。MicroRNA是一种短链的非编码RNA，经转录后水平调节基因的表达，MicroRNA参与大脑的正常生理过程，而失调的microRNA与AD的发生和发展有密切联系，另外运动会影响循环和靶组织以及靶器官中的microRNA的表达。因此，本综述旨在探讨microRNA在AD生理病理中的作用以及microRNA对运动干预AD的可能机制。
关键词：阿尔兹海默病；microRNA；运动
1 前言
阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性记忆丧失和认知功能下降为特征的神经退行性疾病。AD的病理特征,包括β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结[1]。目前还没有药物可以延缓或阻止AD的进展,也没有外周生物标志物作为AD早期的诊断标志物。在我们课题组的前期研究中发现,长期适宜的运动对预防AD的发生或延缓其病程具有积极作用[2]，但其影响AD的机制还不完全清楚。有研究显示,运动可以促进MicroRNA的释放,其在运动促进机能提高的过程中介导细胞间的通讯。但目前关于运动干预对MicroRNA的表达在AD中的作用机制尚不完全清楚。
2 MicroRNA的生物发生
外泌体是一种直径为30-100nm的脂质双分子层的膜性小囊泡,广泛存在于血液、唾液、尿液、母乳和其他体液中。外泌体含有小RNA、MicroRNA、脂质和蛋白质[3],其能够在细胞间传递内含物,可作为细胞间信息的传递者。研究发现了成年大鼠和衰老大鼠脑组织中MicroRNA的表达、分布及作用,发现MicroRNA与对应的靶基因共同参与神经炎症、氧化应激、神经血管再生、细胞凋亡、神经元通讯和细胞迁移等过程,提示有效调控MicroRNA可能成为AD早期诊断的分子标志物和有效的治疗靶标[4]。
3 MicroRNA在AD进展中作用
AD的特征是错误折叠的淀粉样蛋白-β和tau蛋白在细胞内或细胞外聚集,细胞间传递这些错误折叠的蛋白参与了AD发生和发展。Tau蛋白过度磷酸化会导致神经原纤维缠结的产生从而诱导神经元凋亡、神经毒性、蛋白水解化和神经变性等，破坏脑的功能，导致AD的发生和认知障碍。研究表明，在AD小鼠中发现miR-922表达量增加有助于Tau磷酸化，Tau磷酸化的增加导致形成神经原纤维缠结，产生神经元死亡并促进AD进展[5]。在AD患者和3xTg-AD模型的小鼠中发现了miR-132和miR-212的表达量下降，而增加了Aβ的产生和老年斑的形成，同时也导致了认知功能的障碍[6]。目前, MicroRNA对AD的影响研究还处于相对早期的阶段,MicroRNA在AD进展的作用机制仍需进一步研究。
4 运动干预在AD中的有益作用
体育锻炼已被认为是最好的非药理学策略之一，可以用来干预与年龄相关的神经退行性疾病[7]。一些研究显示运动可以降低老年人记忆功能丧失的风险，降低AD的发生，增强海马可塑性，增加脑源性神经营养因子。在AD小鼠模型中，运动减少了神经炎症发生和改善记忆。另外，AD模型小鼠在转轮上运动三周后，其TNF-α和IL-1β的表达降低，大脑中的Aβ沉积降低[8]。
5 运动对MicroRNA的调节
已有研究表明,运动是基因表达和miRNA水平的激活剂，运动可促进外泌体的释放。在AD小鼠中发现，小鼠海马中的miR-132升高，而运动干预能够下调miR-132表达并减少APP的积累，从而抑制海马变性并改善认知功能[9]。在AD小鼠的海马和大脑皮层中的发现miR-137表达下降，AD患者的血清样品中也发现了miR-137的表达下降，促进了Tau的磷酸化。相反，AD小鼠进行有氧运动后发现，海马中miR-137表达升高，达到了改善小鼠的记忆作用[10]。以上研究说明,在运动的干预下,MicroRNA与AD的发病进展有着密切联系,是AD发病进展中的一个重要的生物学机制，但其影响机制尚未完全清楚，亟待进一步研究。
6 小结与展望
AD是一个日益严重的全球健康问题,而运动干预和MicroRNA在AD的发病进程中都发挥了重要的作用。MicroRNA通过不同方面参与AD的发病机制，虽然有表明MicroRNA和AD之间存在负相关性,但也有许多研究表明MicroRNA在AD发病的进程中发挥着有益的作用,且运动干预可以促进脑的健康,预防或延缓AD。目前,对于MicroRNA在运动干预对AD的影响研究较少,所以还需要做大量的生物学研究来进一步明确MicroRNA在运动干预对AD的影响机制,进一步探明三者之间的机制。
7 参考文献
[1]夏文祯, 李海鹏, 许顺江. 阿尔茨海默病与癌症发病负相关的表观遗传学机制研究进展[J]. 生理学报, 2020(4):506-512.
[2]付燕, 张业廷, 罗笑, et al. 有氧运动对Aβ1-42诱导阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力及海马炎症状态的影响[J]. 中国运动医学杂志, 2018, 037(008):676-684
[3]Beach A, Zhang HG, Ratajczak MZ, Kakar SS (2014) Exosomes: an over-view of biogenesis, composition and role in ovarian cancer. J Ovarian Res 7:14.
[4][A S K , P. Hemachandra Reddy a b c d e f. Are circulating microRNAs peripheral biomarkers for Alzheimer's disease?[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2016, 1862( 9):1617-1627.
[5]Gong, B.; Cao, Z.; Zheng, P .; Vitolo, O.V .; Liu, S.; Staniszewski, A.; Moolman, D.; Zhang, H.; Shelanski, M.; Arancio, O. Ubiquitin Hydrolase Uch-L1 Rescues β-Amyloid-Induced Decreases in Synaptic Function and Contextual Memory . Cell 2006, 126, 775–788.
[6]Hernandez-Rapp, J.; Rainone, S.; Goupil, C.; Dorval, V .; Smith, P .Y .; Saint-Pierre, M.; Vallée, M.; Planel, E.;Droit, A.; Calon, F.; et al. MicroRNA-132/212 deficiency enhances Aβproduction and senile plaque deposition in Alzheimer’s disease triple transgenic mice. Sci. Rep. 2016, 6, 30953.
[7]Radak, Z., Hart, N., Sarga, L., Koltai, E., Atalay, M., Ohno, H., Boldogh, I., 2010. Exercise plays a preventive role against Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease 20, 777–783.
[8]Nichol, K.E.; Poon, W.W.; Parachikova, A.I.; Cribbs, D.H.; Glabe, C.G.; Cotman, C.W. Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid. J. Neuroinflamm. 2008, 5, 13.
[9]Dong, J.; Liu, Y .; Zhan, Z.; Wang, X. MicroRNA-132 is associated with the cognition improvement following voluntary exercise in SAMP8 mice. Brain Res. Bull. 2018, 140, 80–87.
[10]Jessop, P.; Toledo-Rodriguez, M. Hippocampal TET1 and TET2 expression and DNA hydroxyl methylation are affected by physical exercise in aged mice. Front. Cell Dev. Biol. 2018, 6, 45.