王金涛
北京万泰生物药业股份有限公司 北京 102206
摘要：
质量风险管理是制药企业生产质量管理的重要内容，其范围涵盖产品设计开发、生产制造、经营流通、用户使用直至最终退出市场的整个药品生命周期。其管理的水平决定了药品的生产质量水平。质量水平也即是药品安全性和有效性的综合水平。而相较于设计开发、经营流通等环节，药品生产制造过程的质量管理工作的体量最大，同时也最为复杂。本文就制药企业中普遍存在的生产质量问题的来源进行阐述，就制药企业生产过程质量风险管理的内容和特点展开分析，同时对质量风险管理方法在制药生产过程中的具体应用进行探讨。期望能对制药生产过程质量风险管理的实践工作有所启发和帮助。
关键词：制药企业；生产过程；质量风险；管理
现代经济社会中，药品在人类疾病预防、诊断、治疗中发挥着重要作用，随着科学技术和社会经济的飞速发展，药品的品种和数量不断增加，对人类健康水平的提升作用十分显著。但药品作为外源性物质，直接作用于人体或者提供健康方案，可有效预防、诊断、治疗各种疾病的同时，也会因为其自身的质量问题而产生或轻微或严重的负面作用，进而给人们的身体健康带来一定的风险。而对制药生产过程质量风险进行有效的管理，通过充分分析、识别制药生产过程的风险因素，评估其影响范围和影响程度，针对性的建立精准的控制方法使之降低，从而在进入经营流通环节前即尽最大可能确保药品的安全性和有效性，正是降低前述风险的一项重要工作。
1.制药生产过程中的质量问题
制药企业在药品生产中具有较为精细的专业管理要求，其必须严格遵守国家有关于药品的法律法规进行生产制造。从制药生产过程来看，药品企业在进行药品制造时所面临的质量风险问题主要包括：
人员引入的风险，如：职工操作技能不熟练、不稳定；专业知识不足，对问题的认识和判断不够，导致生产操作过程中发生生产质量事故，如控制不及时、不彻底则很可能进一步引发药品质量事故。
设施设备引入的风险，在药品生产过程中，设施设备因老化、损坏、意外停机、意外启动、运行参数偏离、维修不彻底等原因导致生产流程中断或终止，或进而影响药品的含量、活性、纯度等，最终导致生产失败。
物料引入的风险，生产药品所用的物料（原材料、辅料、包装材料、耗材等）因本身的质量原因、运输流通环节的损害、储存使用环节的损害等导致物料质量无法满足药品生产需要而最终影响药品的质量。
中间控制检测环节引入的风险，药品生产过程中某些工序、步骤、中间品需要进行一定程度的检验（IN PROCESS CONTRL,IPC，中间控制），因错误的方法、或方法本身的缺陷（灵敏度、精确度、耐用性等）等原因导致中间控制检验结果对下道工序甚至于整个生产过程产生错误指示，而导致生产程序无法进行或者生产出质量不合格的产品。
工作环境引入的风险，如温度、湿度、照明、噪声、洁净等级等。药品生产场地的环境温度、湿度等控制不佳，温湿度共同作用将导致用于药品制造的洁净环境条件极利于微生物滋生进而间接或直接导致药品污染。温度控制不佳，直接影响现场员工的体感舒适度进而使其操作水平或工作状态严重下降而导致生产失败。湿度过低会导致洁净室内静电偏高而利于微小异物（杂质颗粒、微生物等）吸附在人员或设备设施表面，导致洁净室净化水平严重下降，直接或间接污染药品。照明、噪声条件不佳均会降低操作人员对不利因素的发现能力、影响信息传递能力，最终导致人员失误而引起生产失败。照明条件不满足时则直接降低员工的观察能力进而影响操作的准确性引起生产失败。根据药品的工艺特点，其生产制造过程有详尽的洁净等级控制要求与其工序步骤相匹配，洁净等级控制失败将使得最终产品或中间工序或包装材料暴露于较“脏”的环境而直接或间接污染药品。
管理制度制度引入的风险，当制药生产管理制度存在缺陷时，会使得药品生产过程产生系统性缺陷。使得药品生产过程成为直接导致上述几种风险因素单一或合并发生的“温床”，同时也几乎是必然会由于质量事故发生后并无完善、适合的制度进行及时、有效止损，更枉谈规避和预防。长期处于“哪出问题，解决哪里，问题却越来越多”的恶性循环而不能自拔药品质量也自然就难以得到保证。
2.制药生产过程质量风险管理的内容和特点
质量风险管理是从风险视角出发，进行制药生产全要素、全过程，涵盖整个药品生命周期的一种管理活动。在实际应用中，风险则可分为可接受风险和不可接受风险两种基本类型。在整个药品生命周期过程中，药品生产过程是相对体量较大的一部分，本文将就此展开探讨。
(1)制药生产过程质量风险管理的内容
狭义的“制药生产过程”指从物料离开仓库进入生产车间开始至产品离开生产车间进入仓库的过程。而广义的“制药生产过程”指的是自研发工艺技术转移至生产车间开始至产品获得批准、放行离开工厂进入销售流通环节的整个药品制造过程，这一过程包含：技术转移；厂房、设备和公共系统的建设、运维；物料、仓储、供应商的管理；生产加工；实验室控制和稳定性研究；贴签、包装；发运；质量保障和监控；确认与验证；文件、档案管理等环节。业内也将上述过程进行模块化的划分如质量系统、物料系统、生产系统、包装和标签系统、厂房和设施系统、实验室控制系统这六个系统。本文将就广义的制药生产过程质量风险管理进行探讨。
研究表明，药品生产过程难免出现包含但不限于上述1.中的几方面质量风险，基于此，尽可能充分地将质量风险进行识别、分析并使之降至最低，提升药品生产质量则成为制药生产过程质量风险管理的根本目的。只有精准化地对每一个生产环节的组成因素进行识别和评估，并有针对性地制定预防措施，才能确保药品质量符合既定标准，使得药品质量尽可能的获得保证。
(2)制药生产过程质量风险管理的特点
众所周知，药品生产过程中的质量风险因素具有潜在性、分散性及不易控性等特点，只有充分分析、精准控制诸风险因素，才能能最大程度上确保质量风险管理的有效性。而只有系统性的就制药生产过程的全部组成要素进行广泛分析和深度挖掘才能使得诸风险因素充分暴露而尽量不遗漏，在此基础上系统性的有针对性的建立控制措施才能使得暴露的风险得到有效的控制。同时，建立前瞻性的“防患于未然”的预防措施才能最在大程度控制现有风险因素的基础上将未识别、未发生的风险进行控制。因此，前瞻性、系统性是制药生产过程质量风险管理的基本特征。
3.制药生产过程的质量风险管理策略
在科学技术突飞猛进、人类社会快速进步的今天，制药行业也顺势获得了长足的发展。制药行业相关知识、技术、法规与行业本身的发展日趋同步。以国际人用药品注册技术协调会（International Technical Coordinating Committee for the Registration of Medicines for Human Use，ICH）为代表的行业组织给出的关于质量风险管理的相关指导和建议（ICH Q9）已获得了世界范围内制药同仁的广泛认可。制药企业应基于科学知识和实用的方法进行决策。在具体领域中可根据实际情况针对性的选择相关分析工具，如FMEA、HACCP、HAZOP等。需要注意的是虽然质量风险管理的方法和工具有很多，但肯定没有一种是万能的、适合所有情况的。不同的企业、咨询公司、监管当局应根据文化和经验选择适合的工具。特定的具体风险不一定必须采用相同的工具进行处理。使用某种工具时，深入细致到何种程度也仍然需要根据风险的具体情况而定。
4.制药生产过程中的质量风险管理流程
药品生产质量风险管理的流程一般分为风险评估、风险控制、风险审核以及贯穿始终的风险沟通工作。
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ICH Q9 质量风险管理流程
（1）制药生产过程质量风险评估
作为制药企业生产过程质量风险管理的首要环节，风险评估包含了识别、分析和评价三个环节。通过这三个环节的评估，生产人员能准确了解药品生产过程中风险发生的可能性、风险严重性和可检测性，最终确定风险优先级（Risk priority number,RPN）并充分掌握质量风险的来源、发生过程和可能造成的严重后果；这能为后期药品生产提供科学合理的管理依据。从风险评估过程来看，制药生产企业应进行人员、厂房、设施、设备、物料、产品等多个要素的全面评价，在实际评价中，应注重参考资料科学性、合理性的有效把控。通常，产品的研发、生产、检验、监测数据资料、行业法规、技术指南等都是较为重要的参考依据，依据这些指标，药品生产管理人员可借助鱼骨图、失效模式分析（Failure Mode and Effect Analysis， FMEA）、危害分析和关键控制点 (Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP)等工具，系统性地进行生产过程风险分析评价。
（2）制药生产过程质量风险控制
风险控制是药品生产过程质量风险管理的最终目的。药品生产中，通过一定控制措施和方法的应用，制药生产企业能将实际的风险控制在可接受范围之内，进而降低药品生产过程中的风险事故发生率。在风险实际控制中，应注重以下关键问题的把控：一，应就质量风险实际评估结果（RPN值）和风险控制措施的接受标准进行系统性的对比分析，继而在掌握两者差别的同时，采用精准的方法降低风险发生概率，使得风险控制措施切实有效。二，质量风险对于药品安全具有深刻影响，在实际生产中，质量风险具有不可预估性的特点，因此应在系统性分析的基础上进行前瞻性的风险分析，了解风险来源，然后制定预防措施，从源头上降低质量风险的发生概率。
（3）制药生产过程质量风险沟通
风险沟通是制药生产过程质量风险管理的必要环节，同时也是药品质量安全的保证。风险沟通是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互作用过程，如决策者和其他人员之间双向分享有关风险和风险管理的信息。这一过程涉及多侧面的风险性质及其相关信息，它不仅直接传递与风险有关的信息，也包括表达对风险事件的关注、意见以及相应的反应，或者发布国家或机构在风险管理的法规和措施等，并记录结果。可以在质量风险管理的任何步骤根据需要进行沟通，当然这个沟通过程并不要求每一个具体的风险接受结果都必须进行沟通，其形式可以是正式的也可以是非正式的，其主要目的是为了通过必要的信息交流和分享、改进思考和交流方式、增加透明度，企业内外共同助力风险的识别、分析、控制，促进行业进步。
（4）制药生产过程质量风险审核回顾
作为制药生产过程质量风险管理的最后一个环节，风险审核回顾具体工作内容包括：一，结合风险管理的过程，形成相应的风险管理文件，通过这些文件，制药企业管理人员能实现历来生产中质量风险的有效查询，这为后期质量风险管理提供了充足的数据支撑和参考。二，制药生产过程质量风险审核回顾还包含不同岗位的风险回顾，该审核回顾过程实现了制药企业管理人员与一线工作人员的有效结合，其对药品生产质量的审核和控制提供了有效支撑。从风险审核回顾过程来看，该阶段的管理实现了药品生产全过程、全要素的结合，其将药品质量风险管理的评估、控制、沟通及审核回顾阶段连成一个整体，有效地提升了药品质量风险管理的实际效用。
5. 制药生产过程中的质量风险管理工具和方法
（1）常用风险评估工具
虽然风险管理活动并非发源于制药行业，而是发源于汽车、航空工业，但对于工厂风险管理的核心原理是相通的，随着风险管理工作在制药业的普及，目前常见的几种风险评估工具在制药行业应用的已经比较成熟，如：鱼骨图工具，近似于思维导图可相对直观的将主要影响因素阐述、展示；失效模式和影响分析（FMEA）可将庞大复杂的工艺过程分解成易于处理的单一步骤甚至是单一动作；失效模式，影响和危害度分析（FMECA）可在FMEA的基础上将风险发生的可能性、严重性和可检测性联系起来；危害分析和关键控制点（HACCP），与FMEA有着共同的预防理念，同时更主动而系统的进行设计，并分析每个设计要素的关键性和危害程度，通常与FMEA相结合运用，效果更好；
（2）风险管理的方法学
工厂现场管理的工艺能力分析工具（CPK）同样适用于制药行业的生产过程管理。此外应用较为成熟的工具有：控制图（ISO 8258）、合格控制表（ISO 7966）、数学平均值和警报限的控制表（ISO 7873）、累计表（ISO78 71）等。统计学中的大量方法和工具在制药生产过程管理中同样适用。
（3）统计学在风险管理工作中的应用
通过统计学方法进行药品质量风险管理时，如何实现统计学在药品质量控制中的应用是主要的研究目标。
①统计学下的药品质量控制
药品生产中，每一种药品都有特定的成分组成，只有精准化地把控药品成分配比，才能有效地保证药效，减轻药品毒副作用。然而在药品生产中，受工艺、技术、设备、人员等因素的影响，药品成分的实际配比难免出现波动。从本质上讲，统计学方法对于药品生产质量的风险管理是一个动态化的过程管理行为，这一管理过程主要是通过控制图实现的。基于此，应通过统计学方法，准确找出药品成分配比中的自然波动和异常波动现象。然后就形成波动的原因进行准确分析，并针对性地进行预防处理。需注意的是，采用统计学方法分析这些异常波动时，还应结合多因素，进行统计控制图的有效制作，在该控制图的影响下，人们能实现药品稳定性异常波动核心影响要素的直观观测，最终通过控制图的反馈与控制，将药品质量控制在标准内。
②统计学下的药品质量诊断与优化
以药品生产质量风险管理控制图为基础，通过测量或计算样本与样本数目、时间之间的关系，可实现药品质量稳定性的有效诊断。实际诊断流程要点把控：首先，明确药品质量风险管理的对象，然后就控制图类型、参数、间隔、取样次数和样本数量进行整体规划，为样本图制作和后期控制创造良好条件。其次，结合生产过程，进行取样方案的有效设计，并结合实际的样本，进行检验结果的准确记录。同时，进行控制图中心线、控制下限和控制上限的有效计算，然后实现样本检测活动中异常波动的有效揭示。最后，进行样品异常波动诊断分析，了解药品质量稳定性异常波动的原因，定位风险因子，并建立后期诊断控制图，应结合取样验收，进行生产过程人员、厂房、设施、设备、物料、产品等多因素的进一步优化，尤其是针对原先生产中的问题，应制定切实有效的纠偏处理办法，这样能有效地降低后续生产中质量风险发生概率，对后续的药品生产进行质量风险管理优化。
结论
质量风险管理对于制药企业药品生产质量具有重大影响。在实际管理中，药品制造企业应充分认识到质量风险管理的必要性，并在风险评估、控制、沟通及审核回顾管理中注重具体管理方法和工具的有效应用，紧跟科学技术发展的脚步，应用最先进的管理理念、方法和工具，尽可能广泛、尽可能深层次的掌握药品生产过程的诸多风险因素，将药品质量始终牢牢控制在预定范围内，并逐步优化、稳步提高药品标准，提升药品质量，为广大患者提供更优质的健康保障。
【参考文献】
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