郭莹莹
新泰市第二人民医院 山东泰安 271209
摘要：肢端肥大症和巨人症是生长激素（GH）过度分泌导致，最常见的原因是垂体生长激素分泌腺瘤，巨人症发生在长骨骨骺融合之前，肢端肥大症发生于骨骺融合后，出现GH分泌过多的表现和肿瘤压迫症状，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平升高可以确诊,治疗方法是手术切除肿瘤，然而很少能治愈，需要进一步的生长抑素类似物或放射治疗。
关键词：肢端肥大症 巨人症 早期识别 治疗方案
一．概况：
大约95%的肢端肥大症和巨人症是继发于垂体高分泌腺瘤。生长激素释放激素(GHRH)分泌的下丘脑腺瘤或异位GHRH分泌的肺或胰腺神经内分泌肿瘤也可以引起肢端肥大症。与GH高分泌相关的遗传综合征包括多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)、神经纤维瘤、卡尼综合征和Mccune-Albright综合征。家族性特发性垂体腺瘤可能与家族性肢端肥大症相关。大约25%的家族性肢端肥大症患者是青少年巨人症患者[1]。流行病学:国内数据不详，国外近期报道，肢端肥大症的发病率约为10例/百万人每年，患病率为40-60例/百万人每年，诊断中位年龄为40-50岁，男女发病比例无显著差异，年轻的患者往往有更严重的疾病。大约33%的肢端肥大症合并高催乳素血症[1]。GH是一种191个氨基酸长的蛋白质，是由脑垂体前叶的生长激素细胞分泌的，大部分以22kd蛋白质的形式循环，剩下的以20kd蛋白质的形式循环。它是以脉冲式分泌，每天4到11次，由于分泌物的这种脉冲性质，测量随机的高水平是没有用的。生长激素释放激素（GHRH）刺激垂体释放生长激素，生长抑素是由下丘脑分泌的，对生长激素的分泌有抑制作用，GH刺激肝脏合成胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，IGF-1通过GHRH和生长抑素发挥负反馈作用，其他几种激素也可调节GH的分泌。甲状腺激素促进生长激素基因的表达，已知甲状腺功能减退与生长激素和IGF-1低有关，而这些激素替代疗法在甲状腺功能方面是可逆的，性腺激素也可以上调生长激素的分泌，这在青春期开始时很明显，低血糖能减少下丘脑生长抑素的分泌，增加GH的释放[1]。
二．诊断及生化评估：
1.定性诊断：具有典型肢端肥大症临床表现，尤其是具有肢端和面容特征的患者可行ICF-1测定；不推荐随机GH水平用于诊断肢端肥大症，GH半衰期短存在间歇性分泌；对水平升高或不明确的患者推荐口服葡萄糖耐量试验(OGTT)GH抑制谷值>１μｇ/Ｌ用于诊断肢端肥大症，ICF-1与ＧＨ水平呈对数线性关系，测量ICF-1水平是诊断肢端肥大症的初步试验，因为它是一种稳定的分子，循环ICF-1半衰期约15ｈ，血清水平相对稳定，ICF-1可作为肢端肥大症的筛查指标，假阳性可见于怀孕和青春期，假阴性可见于雌激素治疗的患者，此外，肝衰竭、肾衰竭、甲状腺功能减退、营养不良、败血症和糖尿病控制不良也会影响ICF-1水平[2]。
2.定位诊断：磁共振成像:垂体磁共振成像(MRI)是诊断肢端肥大症的首选成像方法。肿瘤的大小，范围，视交叉压迫，海绵窦侵犯都可以通过核磁共振扫描来评估。在MRI扫描中，所有肿瘤与视交叉接触的病例都要进行视野检查。
其他检查需要评估的指标有:需要评估催乳素水平，尤其是在有溢乳或性腺机能减退症状时。脑垂体前叶需要根据临床情况进行评估，胸部和腹部成像需要进行评估异位生长激素或GHRH分泌。
三．治疗目标及合并症筛查
1.肢端肥大症的治疗目标是:切除垂体瘤以恢复肿瘤生长因子IGF-1水平正常化。肢端肥大症的治疗有三种主要方式，即手术、药物治疗和放射治疗，其各有优缺点。手术切除肿瘤是首选的初期治疗方法，除非病人被认为不适合手术，只要肿瘤有手术指征，在复发的患者手术也是首选的方式[3]。药物治疗：SRLs:95％垂体生长激素瘤表达SSTR2或SSTR5,主要通过与SSTR2和SSTR5结合使GH分泌减少,主要不良反应为注射部位反应和胃肠道症状.多巴胺受体激动剂:包括第一代溴隐亭和第二代卡麦角林作为轻度GH和IGF-1水平升高患者的一线药物治疗或第一代SRL治疗的补充,不良反应包括胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。GH受体拮抗剂:培维索孟是人类GH受体拮抗剂,直接阻断GH作用,培维索孟无直接抗肿瘤作用,不适用于侵袭性生长的肿瘤。放射治疗：通常用于术后顽固性疾病的辅助治疗，但很少用于不适合手术的病人的一线治疗。
2.合并症筛查：对所有肢端肥大症患者进行相关合并症的筛查和评估,肢端肥大症患者糖代谢异常患病率高，除了生长激素-IGF-1轴功能亢进外，胰岛B细胞功能也是影响肢端肥大症患者发生糖代谢异常的重要因素［4］。
四．早期识别
肢端肥大症是一种非常隐匿的疾病，病史和身体状况会发生多年的变化，因此诊断往往推迟7-10年[2]，临床表现包括软组织肥大、骨关节炎、骨骼结构改变、器官增大和多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心脏衰竭、糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕管综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。巨人症是非常罕见的，当患者的身高高于正常平均身高3个标准差或高于调整后的平均父母身高2个标准差时，应该被怀疑[2]。内分泌早期诊断与评估尤为重要,强调症状不特异时进行筛查,有利于术后长期管理,当患者无明显肢端肥大症特征性表现但出现2个或以上下述症状时需进行筛查:新发糖尿病，多发关节疼痛，新发或难以控制的高血压，心室肥大或收缩、舒张功能障碍等,心脏疾病,乏力，头痛，腕管综合征，睡眠呼吸暂停综合，多汗，视力下降，结肠息肉和进展性下颌突出[2]。
肢端肥大症和巨人症的治疗由一个专业团队负责，包括内分泌医生，神经外科医生，心内科医生，风湿病医生，肺脏病医生和肿瘤科医生等共同协作，未经治疗的肢端肥大症比普通人群死亡率更高，在生长激素分泌受控的患者中，死亡率与普通人群相似。肢端肥大症是一种内分泌疾病，早期识别并诊断可明显改善长期预后，所以提高早期识别尤其重要，对有符合早期筛查指征的情况，应尽早筛查，有利于患者术后的长期管理。
参考文献:
[1］Bello MO, Garla VV.2020 May 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–PMID: 30855849
[2]肢端肥大症诊治中国专家共识，中华内分泌代谢杂志 2020 年 9月第 36卷第 9期 ：751-759
[3]中华医学会神经外科学分会，中国垂体瘤协作组，中华医学会内分泌学分会.中国肢端肥大症诊治指南 ( 2013) ［J］.中华神经外科杂志，2013，29(10) : 975 －979
[4］王芳，钟历勇，肢端肥大症患者糖代谢异常发生情况及其影响因素.广西医学.2020,42(13):1649-1652