杨晓曦 周勇
国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心 天津 300304
摘要：环糊精可以应用于分子识别、催化、色谱分离、增溶、药物释放、生物技术等领域。环糊精的衍生物作为手性拆分的应用一直是国内外研究热点之一。本文介绍了环糊精作为手性拆分的总体概况，对国内外相关专利进行了收集和分析，探讨了环糊精作为手性拆分的发展趋势。
关键词：环糊精；手性；拆分；识别
1 概述
手性药物是药物研究分析中的难点和热点。生物体内存在具有手性识别能力的受体，当手性药物的对映体与其相互作用时将产生不同的立体选择性，从而表现出不同的药理作用和药效学特征。
因此对手性药物进行手性拆分研究有着非常重要的现实意义。经典的方法如分级结晶、 旋光法、酶催化法等的重现性或者灵敏度都欠佳，色谱法主要有气相色谱法，毛细管电泳，毛细管电色谱法，高效液相色谱法等。而其中尤为重要的是手性流动相添加剂法拆分手性药 物。其操作简单，分析过程中较少发生消旋化，添加剂选择的范围较宽，纯对映体易从柱后洗脱中回收，所以其应用范围越来越广。环糊精，及其衍生物，在药学领域中手性药物拆分的应用显得尤其突出。
环糊精（Cyclodextrin，简称为CD）是淀粉经环糊精糖基转化酶水解得到的一种环状低聚糖，分别有α-CD、β-CD和γ-CD等多种类型[1]。其中，β-CD因孔洞适中，价格低廉，能在水溶液或固定相中与多种客体分子形成包结物而最为常用。
环糊精笼状结构中，疏水性空腔可以与对应异构体分子的疏水性部分发生包合作用，从而构成三点相互作用，实现手性分离[2]。
CD进行手性识别需要具备4个必要条件①形成包合物②客体分子大小与的空腔相匹配 ③手性中心能够与环边沿羟基形成强烈作用④大环一侧的2，3位羟基官能团对手性识别十分重要。为了增强CD的选择性, 将CD进行衍生化是一捷径。
为了实现手性分离，手性化合物分子必须进入环糊精分子疏水性空腔, 而其极性基团必须与环糊精分子空腔边缘的羟基发生氢键作用，因此选择性与对应异构体分子大小极性等密切相关，限制了天然环糊精的应用范围。环糊精衍生物的发展拓展其应用。衍生物是在环糊精表面的羟基上引入其他基团，一定程度上改变CD的水溶性、疏水性及立体选择性，进而增强其手性选择性。近年来通过对β-CD进行衍生后发现β-CD具有比母体更优良的特性，常用的是β-CD的衍生物，如2，6-二甲基β-CD、全甲基β-CD、羟丙基β-CD、羧甲基β-CD等。
环糊精络合物稳定性差异与溶质对映体分子首先形成短暂的非对映络合物，经过固定相时又被吸附到固定相上，形成动态的液体手性固定相，再根据对映体分子的结构差异，手性原子的空间结构差异，使得非对映体络合物在流动相与固定相间具有不同分配性质或稳定性从而使得其具有不同的保留时间，形成较不稳定络合物的对映体分子先被洗脱，形成较为稳定络合物的对映体分子后洗脱，使对映体得到分离。一般认为形成包含化合物的稳定性主要依靠客体分子的侧链极性与疏水空腔的匹配程度，而且在手性分子中心处于适当空间取向时与环边缘的羟基所形成的氢键也可以增加包合物的稳定性。
在手性药物分离分析中，环糊精可作为手性添加剂 (CMPA )和手性固定相( CSP )。CD 与不同的分离方法结合，实现了各具特色的分离效果 [3]。
2 环糊精手性拆分相关专利技术概况
2.1 国内外专利申请概况
环糊精作为手性拆分主体1981年才被第一次报道，对其的广泛研究更是在上个世纪90年代之后，在DWPI数据库中以cyclodextrin（CD）和chiral为关键词进行检索，在SIPOABS中以C08B37/16与关键词chiral进行查找，分别找到相关专利291篇和215篇。经过初步筛选后确定与环糊精作为手性拆分的相关专利152篇。
根据对相关专利的统计分析得出其中九十年代的申请主要集中在欧、美、日等国家，2000年后中国开始对这个领域有所探究，2005年中国申请了首件环糊精手性拆分相关专利，此后世界各国在该领域的专利申请逐年减少，而中国的专利申请量则突飞猛进。
对环糊精手性拆分相关专利申请按照申请国家的国别统计申请量，数据显示，中国、美国、日本的专利申请量位列全球前三位，这三个国家的专利申请量之和占全球总申请量的67%，这说明全球研究环糊精手性拆分的专利申请区域集中度较高，主要集中在这三个国家。从每个国家申请的时间来看，美国和日本最早的专利申请可以追溯到上个世纪八十年代，而中国最早的专利申请却是在本世纪，但是在这短短的十年时间里，中国的专利申请量可以占到全球总量的29%，居于首位。这说明在中国在环糊精手性拆分领域研究的活跃性，相信在不久的将来，在环糊精手性拆分领域，中国将成为最大的专利申请国。
2.2 我国专利申请概况
我国关于环糊精手性拆分的专利申请最早也要追溯到2005年，北京理工大学申请保护一种α－希夫碱衍生化β－环糊精的合成方法，提供了一种利用β－环糊精醛得到新型的α－希夫碱衍生化β－环糊精的合成方法。该方法是在合成路线中引入了α－希夫碱基团，利用环糊精醛与各种胺基化合物反应，与环糊精醛反应的各种胺基化合物可以是苯胺、异丙胺、R－(+)－苯基乙胺、S－(－)－苯基乙胺、R－联二萘酚二胺、S－联二萘酚二胺、S－联二萘酚单胺、二苯基膦二茂铁乙胺及各种含单氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及杂环化合物（公开号为CN1654485 A）。关于环糊精手性拆分的专利申请我国起步比较晚，在上个世纪没有与其相关的专利申请文件。但是自2005年之后，我国有关于环糊精手性拆分的专利申请量逐步提高。
中国关于环糊精手性拆分的专利申请从2011年有了一个质的飞跃，说明中国在环糊精手性拆分领域研究的力量趋势大大增强，并且实用性和保护意识也显著提高。分析我国环糊精手性拆分专利申请可以看到，主要集中在高校，公司申请占比较少。这说明环糊精手性拆分领域的研究还主要集中在实验室阶段，其药物领域的实际应用还有待于进一步的探索。
针对主要申请人的分布情况，申请人多是高校或者科研院所。另外，对于环糊精手性拆分的研究比较集中，国内关于环糊精聚合物合成的申请量56件，申请人29个，如北京理工大学共5件申请，分别在2005、2008、2011、2012、2015年进行了申请，说明该领域申请人进行了持续性的研究，并且该领域的研究热度并没有衰退。
国内有关环糊精聚合物的主要申请人为北京理工大学、南昌大学和广州研创生物技术发展有限公司。
3 总结
通过上述分析我们得知环糊精衍生物作为手性拆分的应用的研究还处于起步阶段，由于环糊精衍生物作为手性拆分效果良好，拆分精度准确，在后续的研究中必然会将环糊精手性拆分更加推向工业化的实际应用。因此对于其衍生方式和固载方式的了解和总结有助于在今后的审查中站位于本领域技术人员，更好的评判创造性，引导该领域向积极的、有益的方向快速发展。
参考文献：
[1] 童林荟. 《环糊精化学》-基础与应用[M]. 科学出版社, 2001.
[2] 祝芳. 环糊精及其衍生物在手性药物分离分析中的应用[J]. 药学实践杂志. 2010第28卷第2期:94-96.
[3]朱链链等. 环糊精及其衍生物在手性药物分离中的应用[J]. 光谱实验室. 2013第30卷第2期:649-652.