宋琦
华兰生物疫苗股份有限公司 河南省新乡市453000
摘要：疫苗是指为预防和控制疾病的发生和流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。本文主要分析人用疫苗的分类及生产工艺
关键词：疫苗；分类；生产工艺
引言
由于疫苗具有以健康人群应用为主、分子结构复杂、生物学活性多样等特殊性，2019年中国颁布了《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》），以史上最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚和最严肃的问责，支持疫苗研究，规范疫苗研发、生产、流通等全过程管理。
1、疫苗的特殊性及发展现状
疫苗是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。疫苗的特殊性主要体现在以下几个方面：疫苗主要用于以婴幼儿为主的健康人群，其质量安全可关乎家庭稳定；疫苗组成主要为灭活／减毒病原体或保护性抗原蛋白，具有分子结构复杂、理化特性及生物学活性多样的特点，生产工艺相比普通药品更复杂，对安全性、有效性的要求更高；疫苗的特殊性也体现在国家实行的免疫规划制度上。我国境内居民依法享有接种免疫规划疫苗的权利，因此疫苗关系到每个人的切身利益，关系到公共卫生安全和国家安全，是国家战略性、公益性产品。疫苗的以上特性决定了疫苗和普通药品的不同，并决定了在质量监管中的特殊性。我国疫苗经过百年发展，截至2020年5月已有59家疫苗生产企业，可生产60多种疫苗，预防30多种疾病。我国疫苗产业在生产品种、规模和生产技术等方面均取得了长足的发展，质量水平持续提高，研发品种更为丰富。目前我国疫苗产量居世界前列，也是世界上少数依靠自身能力全部解决免疫疫苗规划的国家之一。2011年和2014年，我国疫苗国家监管体系通过了世界卫生组织（WHO）评估，甲肝、乙脑、流感和脊髓灰质炎疫苗4个品种入选联合国机构采购目录，中国制造的疫苗已走向世界。疫苗产业进步的同时，疫苗带来的风险也备受关注。近年疫苗事件时有发生，既有生产环节，也有流通应用领域问题，严重影响了公众对疫苗质量安全的信心。因此，从风险管理的角度，建立科学严谨的疫苗质量风险管理体系非常必要。
2、疫苗中的质量风险管理体系建设
2.1疫苗质量风险管理体系的一般原则及流程
首先，疫苗管理应该基于科学知识，最终对保护公众健康相关的质量风险进行评价。科学知识是指收集、分析、储存及传播资讯的系统性方法，其使ICHQ8、ICHQ9及ICHQ10中描述的概念得以落实，贯穿整个疫苗的生命周期。科学知识来源包括公开或内部的文献、疫苗开发研究、技术移转、整个疫苗生命周期内的制程、验证研究、制造经验、创新、持续改进及变更管理等。疫苗通过免疫接种，在人体和疾病之间建立屏障，维护公共卫生安全。因此疫苗质量风险评价要与保护公众健康相关联，安全、有效是保护公众健康的必要条件。其次，质量风险管理过程的力度、程度均应与风险水平相适应。《疫苗管理法》对疫苗管理实施安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治的原则。从质量风险管理角度，安全、有效是疫苗质量管理的目标之一，因此，风险管理的力度、程度要与影响疫苗的安全性、有效性的程度相匹配，且不断更新变化。另外，疫苗的质量风险管理贯穿于产品生命周期，根据ICHQ9，建议完整的疫苗质量风险管理模式应包括风险评估、风险控制、风险沟通、风险审查等。风险评估是指在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程，包含对危险因素辨识以及对暴露在这些危险因素相关风险的分析、评价。风险控制是指实施风险管理决策的行动。风险沟通是指在决策者和其他风险涉众之间分享有关风险以及风险管理的信息。风险审查是指考虑运用关于风险新的知识和经验来评审或监测风险管理过程的输出／结果。
2.2疫苗生命周期中的质量风险管理
《疫苗管理法》将我国疫苗的管理分为研制和注册、生产和批签发、流通、接种、异常反应监测和处理、上市后管理、保障措施、监督管理及法律责任9个环节，其中在疫苗生产过程和批签发、异常反应监测和处理、监督管理及法律责任4个环节中涉及疫苗的质量风险；但根据ICHQ10《药品质量体系》，该文件建议将药品的生命周期划为药品研发、技术转化、规模生产以及产品退市4个阶段。
因此，根据《疫苗管理法》和ICHQ10《药品质量体系》，结合我国疫苗管理实际情况，建议将疫苗的生命周期划分为研发、生产和批签发、流通和应用、上市后管理（含产品终止）4个阶段。
2.3疫苗质量风险点分析
疫苗从病原体角度分类主要包括病毒类疫苗、细菌类疫苗等，现以灭活全病毒类疫苗为例，对生产和批签发阶段的风险点进行列举并分析。灭活全病毒类疫苗的生产主要包括生产用毒种库及细胞库制备、病毒培养及收获、疫苗原液制备、疫苗半成品配制、疫苗成品分装、自检后申报批签发。作为生物活性物质存在易变异的特点，为尽可能保证疫苗生产的批间一致性，需进行建库管理。毒种库和细胞库的建立是疫苗生产的关键环节之一。潜在的主要风险点有：①毒种库和细胞库的保存环节。两者均需超低温保存，如-80℃冰箱及液氮，温度的波动对毒种细胞质量会产生较大影响。目前国内疫苗生产企业均采用备份库管理，低温装置在线实时监控，专人专库，双人双锁。②工作库的变更环节。目前毒种、细胞库一般采取原始库、主库和工作库三级库模式管理，工作库的效期一般为1~3年，用完或过效期时则需重新制备并更换，这属于生产工艺正常变更，但新制备工作库的质量水平直接影响后续产品质量。③生产用毒种或细胞的传代控制。病毒和细胞是无法无限制传代的，为保证传代稳定性，代次的控制也是风险点之一，同时传代过程种还应避免交叉污染和引入外源因子污染等。灭活全病毒类疫苗目前一般采用生物反应器进行培养及收获，规模化生产在一定程度上降低了污染的风险。潜在的主要风险点有：①生产用培养基和细胞培养液的来源及质量决定了细胞生长状态，进而影响病毒的收获；②细胞培养过程中若使用牛血清，则应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质；③生物反应器中细胞培养所用介质应充分处理，否则易污染细胞或引入外源因子。如2010年，葛兰素史克和默克世界两大疫苗生产厂商制备的轮状疫苗中检出猪圆环病毒外源因子污染，推测是由于使用了污染的胰酶导致。针对该事件，美国食品药品监管部门采用了事件确认、终止上市、风险评估之后再同意上市的系列监管措施，充分体现了风险与收益决策平衡的监管理念，为相应疫苗重大质量事件的处理提供借鉴。疫苗原液制备及半成品配制环节往往涉及收获液浓缩、灭活、纯化等工艺，这些工艺使用的各种介质包括超滤膜、层析介质、贮存容器等，应选用不向疫苗中释放其他物质、不与被分离成分反应、易与被分离成分分开的介质。对于灭活疫苗而言，该环节还存在病毒灭活效果的风险。成品的分装环节应该是在B+A的洁净车间进行操作，潜在风险点主要为无菌的保障、分装线的机械故障、人员操作、停电等。自检和批签发环节主要的风险点则是检验方法的有效转移和确认以及数据完整性等。
3、展望及思考
疫苗是风险等级较高的特殊药品，用于健康人群疾病的预防，因此疫苗的质量安全备受关注。《疫苗法》将风险管理引入疫苗质量管理中，既符合质量管理的理念，也与疫苗的特殊性非常契合。疫苗质量风险管理伴随着产品生命周期的各个阶段，各个阶段间相互关联，步步传递，因此任何一个阶段的风险管理均需认真重视并认真分析。同时，风险管理是动态变化的过程，随着内外部环境变化而变化。针对我国疫苗质量现状，建议加强疫苗质量风险管理顶层设计，并建立疫苗质量风险相关标准。目前我国尚无相关的风险管理配套标准实施，可结合疫苗的特殊性，以科学和法规符合性为基础，建立针对疫苗质量的风险管理技术指南或指导原则，用于指导疫苗全生命周期的质量风险管理。另外，大数据时代带来了机遇，也带来了挑战，建议建立疫苗质量风险管理信息化和信息化数据共享等，方便风险管理的应用。
结束语
随着《疫苗管理法》的出台和《疫苗生产流通管理规定》等文件即将下发，如何实现疫苗的安全、有效和可及性仍然是需要进一步探讨的热点，疫苗行业的严格监管成为该行业突出特点，疫苗监管机构需进一步探索新机制、新方法、新技术、新标准，确保疫苗安全、有效和合理可及，不断提高公众健康水平。
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