林克萌1吴娜 2曾彦雯3
1身份证号码:37028219930407**** 2身份证号码;37092119871126**** 3身份证号码:36220119880507****
摘要：分析体外诊断试剂临床试验中的质量问题，研究制定其质量保证提升措施。方法：汇总医院体外诊断试剂临床试验项目自查发现的质量问题并进行分类，利用帕累托图对其进行统计、分类和分析，确定临床试验中存在问题的主要类型，应用鱼骨图进行根因分析，从试验设计、试验实施和数据总结与报告环节制定质量提高措施。结果：在选取的2013-2019年医院承接体外诊断试剂临床试验的4235份样本中，共发现质量问题119个，归属10项问题类型，其主要因素为试验记录、试验试剂、方案执行、申报资料、伦理审查及文件和原始记录6项，次要因素为试验样本1项，一般因素有试验人员、知情同意和统计分析3项，应用鱼骨图分析影响试验质量原因，针对临床试验的3个主要环节制定17条质量提升措施。结论：应用帕累托图和鱼骨图分析方法，可梳理出常见的体外诊断试剂临床试验质量问题和原因，制定出体外诊断试剂临床试验质量保证措施，从源头上确保体外诊断试剂临床试验质量[1]。
关键词：体外诊断试剂(IVD)；临床试验；质量管理；根因分析
引言
体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。临床试验的目标在于考察产品的临床性能是否满足使用要求或预期用途，而试验质量是影响试验成败的关键因素。2016年6月8日国家食品药品监督管理总局发布了《关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》，对医疗器械及体外诊断试剂的临床试验进行监督抽查，力争用“四个最严标准”管理临床试验，提高试验质量从而保障公众安全。为提高体外诊断试剂临床试验质量，本研究依托试验机构对承接的项目进行自查，应用帕累托图分析和鱼骨图根因分析查找质量问题的根本原因，并从试验设计、试验实施、数据总结与报告3个环节梳理出提高试验质量的管理要点和策略[2]。
一、体外诊断试剂临床试验质量保证研究
1.1研究资料选取
2013-2019年天津医科大学第二医院承接的25项体外诊断试剂项目，对其临床试验自查情况进行整理，汇总体外诊断试剂临床试验自查中发现的质量问题。
1.2研究方法
统计试验机构对体外诊断试剂试验项目自查发现问题的数量和问题类型。采用描述性分析方法计算发现问题的构成比及累计构成比，并进行帕累托图分析[2-3]。以发现的问题类型为横坐标，问题数量为纵坐标做直方图；以累计构成比为纵坐标做折线图；将直方图和折线图合并，绘制成帕累托图。设定累积构成比≤80%为主要因素(A类)，＞80%而≤90%为次要因素(B类)，＞90%为一般因素(C类)。结合国家食品药品监督管理总局发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》和《医疗器械临床试验现场检查要点》中的体外诊断试剂临床试验现场检查要点，利用鱼骨图对质量问题情况进行根因分析，找出问题并制定提高试验质量措施。
二、体外诊断试剂临床试验质量提升措施
针对帕累托图分析和鱼骨图分析中查找到的试验质量问题的主要因素和原因，本研究分别制定体外诊断试剂临床试验不同环节的质量提升措施。2.1试验设计(1)试验方案[3]。严格参照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》[4]和相应品种的注册技术审查指导原则设计科学、严谨的试验方案。根据诊断试剂的类别、原理与预期用途，选择合适的方法和对照。制定样本选择的入选和(或)排除标准，需注意拟收集的样本应具有代表性，减少偏倚，明确收集的分布和数量要求，同时兼顾干扰因素的考量。(2)标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)与模板。建立各项工作的SOP和数据记录模板，保证试验实施时有章可依，从源头确保试验记录的完整性。试验涉及的操作内容可参考《医疗器械临床试验现场检查要点》[1]中的体外诊断试剂临床试验现场检查要点执行。SOP需根据试验产品特点制定，如即时检验(point-of-caretesting，POCT)类试剂应考虑受试者自测情况。(3)伦理学审核。客观上不可获得或是该试验对受试者几乎无风险时，可递交伦理委员会免除知情同意的申请，由伦理委员会审查决定是否批准免除[5]。并非使用“剩余样本”进行试验或是需要收集受试者医疗资料时，制定知情同意书，获得伦理委员会批准。进行试验前充分告知受试者试验内容，方能开始样本、资料等内容的收集。(4)统计分析方法。统计设计和分析实施均应由具有专业资格和经验的人员完成，根据试验方法选择合适的统计分析方法。《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中对样本量有相关规定，特殊试验项目需要结合临床或药效学评价计算样本量，年龄及性别段等因素对检测结果有差异时，需要设计亚组分析。
2.2试验实施
试验开始前需召集相关人员进行试验方案和操作的专门培训。试验的主要研究者和项目核心成员需要经过临床试验质量管理规范(goodclinicalpractice，GCP)培训。主要研究者根据研究团队中成员的资质和能力经验进行分工。如需要根据检查结果选择合适受试者和(或)样本，则样本收集、编盲和检测这3个环节应由不同的技术人员完成，以确保试验处于盲态；若不符合免除知情同意过程情况时，则需安排获取知情同意和评价疗效的医生和采血护士参与培训和分工，以确保他们能配合好试验的开展[4]。
三、讨论
随着检测技术的不断变革，体外诊断试剂在临床实践中的作用愈来愈大，为诊断和治疗提供了重要依据。而以往申办者和研究者对临床试验的重视程度不高，观念上认为该类临床试验仅为仪器检测，忽视试验设计、知情同意、样本和(或)试剂规范化管理及统计分析等重要内容，试验质量良莠不齐。随着国家对样本及体外诊断试剂管理要求的不断提高，对试验过程和试验人员的要求以及试验结果的真实性、科学性和可靠性均进行了严格要求，近期发生的新型冠状病毒疫情也提示体外诊断试剂对临床诊疗的影响越发明显，临床上急需诊断精准度高的产品。帕累托图是将出现的质量问题和质量改进项目按照重要程度依次排列的一种图表，有助于对质量分析进行优化和改进。本研究从人员、案例方法、试剂、样本以及资料与记录方面，对天津医科大学第二医院2013-2019年间开展的体外诊断试剂临床试验中发现的问题进行整理分析，查找到人员资质以及能力经验等原因。本研究分析结果显示，试验记录、试验试剂、方案执行、申报资料以及伦理审查是位列前五位的主要问题。
参考文献：
[1]龚娅,史秋霞,段德令,刘志强.基于区块链技术的体外诊断试剂全流程智慧追溯体系应用研究[J].中国医疗器械杂志,2021,45(01):105-108.
[2]曹春哲.比色法测定液相混合时间及其在体外诊断试剂生产中的应用[J].生物化工,2020,6(06):85-88.
[3]包雯.体外诊断试剂阳性判断值或参考区间确定要点[J].中国生物工程杂志,2020,40(12):104-107.