吴娜 1林克萌2 曾彦雯3
1身份证号码;37092119871126**** 2身份证号码:37028219930407**** 3身份证号码:36220119880507****
摘要：罕见病是指发病率很低的一类疾病，这些疾病往往是慢性、遗传性的，且常常危及生命。人们对于罕见病的了解有限，普遍存在科研投入少、缺乏有效诊疗手段等问题。相关体外诊断试剂在罕见病的辅助诊断及筛查等方面发挥重要作用。然而，此类体外诊断试剂在临床评价过程中与常规产品存在较大差异，其临床试验中病例数通常无法满足统计学要求，此为制约该类产品上市的主要因素。该文笔者在相关法规、规章和规范性文件要求的基础上结合相关产品审评经验，对罕见病相关体外诊断试剂临床试验要求进行探讨，为相关生产企业开展产品临床试验提供一定参考。
关键词：罕见病；体外诊断试剂；临床试验
引言
罕见病的诊断与治疗是现代医疗需解决的问题，相关体外诊断试剂在该类疾病的诊疗过程中扮演重要角色。根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第５号）要求，罕见病相关体外诊断试剂申请注册需进行临床评价，临床评价的证据来源主要为临床文献资料、临床经验数据、临床试验等。因罕见病相关体外诊断试剂一般存在风险较高，无已上市同类产品或已上市同类产品较少等特点，临床评价的主要方式为临床试验[1]。
一、概述
罕见病发病率低是该类疾病的重要特征，因此，相关产品临床试验过程中难以获得足够的病例数量，临床试验存在困难，生产企业对该类产品的研发、生产及注册申报缺乏积极性。为了解决相关问题，美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）设立了人道主义豁免（ＨＤＥ）上市前审批程序，该程序的适用标准为年度使用该器械的患者少于８０００例，符合此标准的医疗器械为人道主义豁免器械（ＨＵＤ），此类产品在上市前评价过程中可适当减少临床试验病例数或免于进行临床试验。但是进入ＨＤＥ程序的医疗器械并非均是罕见病防治产品，同时，有些用于罕见病防治的医疗器械上市也可能不适用于此程序。我国药品监管部门一直重视罕见病相关产品的开发，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》［厅字（２０１７）４２号］明确提出针对罕见病相关产品，在评价过程中可适当考虑减免临床试验。根据上述文件要求，为了鼓励生产企业对罕见病防治医疗器械的研发、生产，国家药品监督管理局发布了《国家药品监督管理局关于发布用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则的通告》（２０１８年第１０１号）［４］（以下简称《指导原则》），《指导原则》以患者受益为出发点，科学解决用于罕见病防治医疗器械的临床评价难点，合理减免临床试验，以附带条件批准方式促进该类产品尽快用于临床，使罕见病患者受益。体外诊断试剂作为医疗器械的一部分，同样适用于《指导原则》，基于体外诊断试剂的特殊性，其临床研究与其他医疗器械临床研究存在差异，如何科学合理地设计相关产品临床试验一直是困扰行业的难题，也是急需解决的问题[2]。国家药品监督管理局依据《指导原则》批准了水通道蛋白抗体（ＡＱＰ４Ａｂ）检测试剂盒（酶联免疫法），该产品的批准也为相关体外诊断试剂的试验确认提供参考。
二、适用范围
体外诊断试剂是否属于防治罕见病相关产品，应依据《指导原则》《关于公布第一批罕见病目录的通知》［国卫医发（２０１８）１０号］［６］及《国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南（２０１９年版）的通知》［国卫办医函（２０１９）１９８号］（以下简称《罕见病诊疗指南》）等文件判定。如申报产品临床适用证为第一批罕见病目录中的疾病，且依据《罕见病诊疗指南》该疾病的诊疗流程中需进行申报产品对应的检测项目的检测，则该产品可认定为防治罕见病相关产品。对于申报产品检测项目为新研发的生物标志物，应明确产品预期用途及其与相关罕见病诊疗的关系，从而判定其是否属于防治罕见病相关产品。案例：判定ＡＱＰ４Ａｂ检测试剂盒（酶联免疫法）是否属于防治罕见病相关产品。首先，该产品临床适应症仅为视神经脊髓炎，该疾病属于第一批罕见病目录中的疾病；其次，根据《罕见病诊疗指南》要求，血清ＡＱＰ４Ａｂ水平是辅助诊断视神经脊髓炎的一个检测项目，临床中ＡＱＰ４Ａｂ检测与脊髓ＭＲＩ检测、视觉诱发电位检查、光学相干光断层扫描仪检查（ＯＣＴ检查）共同形成视神经脊髓炎的诊断与鉴别诊断标准。综上，该产品属于防治罕见病相关产品[3]。
三、预期用途
体外诊断试剂预期用途与产品的临床试验不可分割，临床试验的目标在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群及适应证。罕见病相关体外诊断试剂预期用途主要分为疾病的辅助诊断与疾病的筛查两类。疾病诊断是通过症状、体征及各种检查结果来识别那些患有某种疾病或者具有某种症状的患者，同时能够排除那些未患该种疾病或不存在某种状态受试者的过程。疾病辅助诊断类产品通过体外检测人体标本中的标志物，同时综合其他信息共同实现疾病诊断，如：ＡＱＰ４Ａｂ检测试剂盒（酶联免疫法），通过检测血清ＡＱＰ４－ＩｇＧ结合ＭＲＩ、视觉诱发电位、ＯＣＴ检查等其他检查共同诊断患者是否为视神经脊髓炎，则该产品临床预期用途为视神经脊髓炎的辅助诊断。疾病筛查是运用快速简便的试验、检查或其他方法将健康人群中那些可能有疾病或有缺陷，但表观健康的个体，同那些可能无疾病者鉴别开，它是从健康人群中早期发现可疑患者的一种措施，不是对疾病做出诊断。用于罕见病筛查的产品如苯丙氨酸检测试剂盒（荧光法），该产品通过检测采集在滤纸上的新生儿全血样品中的苯丙氨酸水平，从而对新生儿苯丙酮尿症进行筛查，检测结果阳性需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断[4]。
四、临床试验要求
与罕见病相关治疗类产品不同，体外诊断试剂适用人群除罕见病患者以外，还包括疑似罕见病患者、健康者等其他人员。产品预期使用情况应为真正的患者可以被准确地诊断，从而采取合理的干预措施；同时，非该疾病的患者不会因为检测结果的假阳性而接受不必要的处置。为了验证产品的安全有效，产品应进行合理的临床试验。
结语：
包括我国在内的很多国家存在罕见病患者诊断困难的问题，超过３０％的患者要经过５～１０名医师诊断，确诊周期可长达５～３０年。罕见病相关体外诊断试剂的开发是解决我国罕见病患者诊断困难的一个重要途径。针对该类疾病的特点，相关产品在临床试验过程中存在对比方法难以确定、病例数少等问题，申请人在产品研发验证过程中应重点进行产品风险评估。在临床试验过程中，应依据该类疾病患者临床诊疗现状，科学、合理地设计临床试验，在临床试验阳性病例数不满足统计学要求的情况下，论证产品临床应用潜在的安全有效性，促进产品尽快上市，满足临床需求。
参考文献：
[1]陈燕,余艳.体外诊断试剂公开招标实践与分析[J].中国招标,2019(49):44-46.
[2]徐静,余韶华.生物医用体外诊断试剂国内发展现状[J].新材料产业,2019(12):20-23.
[3]张煜唯. 集中采购下体外诊断试剂价格畸高与竞争政策[D].东北财经大学,2019.
[4]徐芳萍,黄慧媛,褚淑贞.我国体外诊断试剂产业发展现状、问题及对策[J].中国医药工业杂志,2019,50(11):1367-1373.