黄丹
彭州市第二人民医院 四川成都 611934
他汀类药物主要是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂，它是能够降低低密度脂蛋白胆固醇的一线药物，在动脉粥样硬化的预防与治疗中能够起到重要的作用。通过国际上对这一药物的大规模临床试验可以证明，他汀类药物能够明显降低冠心病的患病与死亡率，同时也能使已然形成的动脉粥样硬化斑块发展速度减缓，甚至于消退这一现象，这打破了传统观念中冠心病不可逆转这一思维。强化他汀类药物的使用还能够降低冠心病和卒中发作中存有的风险，因此他汀类药物的发展与运用对冠心病防治有着极为重要的作用。
他汀类药物是现目前世界上首选调节血脂的药物。它主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀以及氟伐他汀等。若依据油水分布系数又可分为亲脂性他汀类药物和亲水性他汀类药物。他汀类药物用于临床中的最初目的在于降低人体血脂，对胆固醇起到一定的抑制作用。不过近几年，它的一些不被关注的作用逐渐受到了人们的关注。经过研究发现，他汀类药物不仅能够降低血脂，还能够改善内皮细胞功能方面的紊乱，进而提高eNOS的生物活性，同时它对平滑肌细胞方面的增生还存有一定的阻碍作用，抗氧化、抗炎症以及逆转血管重构等。甲羟戊酸是合成胆固醇的中间产物，它的加入能够完全或者部分阻断他汀类药物这方面的作用。
一、他汀类药物在保护血管功能方面的临床研究
（一）他汀类药物能够改善血流介导的内皮依赖性血管舒张功能
血管内皮功能能够反映出心血管靶器官损伤，临床中会通过测定血管对药理性与机械性刺激引发的血管内皮依赖性舒张反应来评测血管内皮功能。一些医学专家对冠脉造影检测内皮依赖的血管舒张作用进行了检测，通过设立对照组发现，高胆固醇血症病患在使用普伐他汀10mg/d治疗6±3个月后，乙酰胆碱作用下的冠脉收缩现象明显减弱，冠脉流速有所增加。另外通过研究超声检测下内皮依赖性血流介导的血管舒张功能评估内皮功能，对急性心肌梗死或者不稳定性心绞痛病患使用普伐他汀40mg/d治疗6周后发现，肱动脉血管舒张方面的功能得到了明显的改善，这表示急性冠脉综合征病患在病症早中期阶段使用他汀类药物能够使得内皮功能得到改善。通过研究又发现，稳定性心绞痛病患在单次口服普伐他汀40mg，在24小时后，在血脂与C反应蛋白没有明显的变化情况下，冠状动脉的内皮依赖性舒张功能得到了明显的改善。在相同剂量的辛伐他汀与依折麦布对血管内皮功能这一比较临床试验中发现，两者在LDL-C方面有着相同的降低作用，不过辛伐他汀这一药物能够明显改善血管内皮舒张功能，并增加内皮祖细胞活化能力。在一个高血压临床研究中也发现，使用他汀类药物后能够促使高血压病患的内皮舒张功能进行改善，而且他汀类药物在改善脑循环的内皮损伤方面也有着杰出的效果。
（二）他汀类药物在抗动脉粥样硬化方面的作用
近几年，有关他汀类药物在抗动脉粥样硬化方面开展了较多的临床研究，对综合缩小斑块体积和改善颈动脉内中膜厚度方面也有所研究，而且取得了较为喜人的结果。
一些医学专家通过运用血管内超声技术来观察急性冠脉综合征病患在早期使用阿托伐他汀类药物发现，这一药物的使用能够有效减小斑块的体积，出现这一变化的原因在于LDL-C下降，而且就算在低水平的LDL-C病患中使用这一药物，也能够使得斑块体积缩小。另外通过血管内超声技术评价阿托伐他汀与普伐他汀对冠状动脉粥样硬化总斑块体积的影响发现，使用普伐他汀药物组的TPV增加了2.7%，而使用阿托伐他汀药物进行强化治疗的TPV减少了0.4%，两组间的TPV有着较为明显的变化，这表明强化降脂治疗能够有效阻止冠状动脉粥样硬化方面的发展速度。
二、他汀类药物在血管保护方面的作用
（一）血管内皮细胞保护
血管内皮指的是覆盖在血管腔内表面的一单层扁平细胞，它能够释放出大量的血管活性物质，以维持正常的血管生物学功能。其中一氧化氮、内皮源性超级化因子与前列腺环素等都属于血管内皮舒张因子。而内皮素-1、血栓素A2等则属于血管内皮收缩因子。当内皮功能出现损伤现象时主要是因为血管内皮舒张因子与收缩因子间的平衡出现失衡现象，这导致内皮舒张因子，特别是一氧化氮出现减少，内皮收缩因子出现增加现象。另外“活化的内皮细胞”营造出了一个促炎、促凝以及促增殖的环境，这为动脉粥样硬化的各个阶段提供了可能。
通过研究可以证明他汀类药物能够有效增加内皮源性一氧化氮合酶的表达与激活，使得内皮细胞释放出一氧化氮，进而使得血管内皮功能得到改善。这其中的主要途径在于：通过抑制Rho/ROCK信号通路增加eNOS mRNA的稳定性来增加eNOS的表达。通过抑制微囊蛋白-1调节eNOS的活化。微囊蛋白-1主要指的是一个完整的膜蛋白，它能够结合到eNOS的凹陷位置，以此来抑制一氧化氮的产生。通过激活PI3K/Akt的通路，使得循环内皮祖细胞的募集、增殖以及迁移等来促使新生血管形成。另外，他汀类药物的使用能够有效减少主动脉内皮细胞前ET-1mRNA的表达与内皮素1的合成，在这一种时间与剂量会存有一定的依赖性，它产生的作用能够被甲羟戊酸逆转，但不可被胆固醇逆转，这表明能够通过他汀类药物的甲羟戊酸代谢物，而不是胆固醇产生出的抑制作用。
（二）抑制血管平滑肌细胞增殖方面
血管平滑肌细胞增殖主要指的是血管出现损伤后出现发展的一个环节，这一环节是非常重要的。通过研究能够证明，他汀类药物能够有效减缓冠状动脉平滑肌细胞中细胞因子介导的VSMC的增殖，并能够有效抑制或者移植相关的与动脉性疾病的病理性增殖。血管成形术的实验小鼠这一模型中，使用辛伐他汀药物能够有效减少细胞增殖与白细胞的积累，促使受损细胞的凋亡增强，这与胆固醇水平没有关系，也就说明这一作用没有依赖血脂的降低。洛伐他汀药物在诱导G1期间细胞周期阻滞时，能够被甲羟戊基或牛儿基焦磷酸缓解。另外，因血小板源性生长因子而诱导的平滑肌细胞DNA合成会被类异戊二烯阻滞，而不是被胆固醇阻滞。通过临床研究还发现，阿托伐他汀药物在抑制肺动脉平滑肌细胞的CTP-RhoA通路时，抑制5-羟色胺诱导的有丝分裂与迁移时，这一过程会被牛儿基焦磷酸逆转，无法被FPP逆转，这能够表明他汀类药物可能是通过Rho通路来抑制的VSMC增殖。
总而言之，通过大量的临床试验以及基础研究可以较明显的证明他汀类药物在血管中的保护作用。不过，针对中国人群的他汀类药物还需要进行深入的研究与发展，特别是一些老年人、出现肥胖症状的儿童以及妇女，现今拥有的他汀类药物不一定能够在这些特殊人群中起到极好的疗效，因此相关医学专家学者还需要对他汀类药物的适应症进行细致的研究。