王磊1，王石*2
内蒙古医科大学 研究生学院 ；内蒙古呼和浩特 010000
内蒙古自治区人民医院 ； 内蒙古呼和浩特 010000
摘要：肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC)起源于肝内胆管上皮细胞，是一种罕见的肝胆恶性肿瘤，较易侵犯血管和发生淋巴结转移。近年来，ICC在全球的范围的发病率呈上升趋势，由于ICC早期诊断较为困难，病人发现时多已处于中晚期，因此可行手术治疗的患者仅1/5，手术切除仍然是目前唯一具有治愈ICC的可行方法，但可切除性和可治愈率并不理想。经手术治疗的患者5年生存率仅为30%。这篇综述重点讨论了ICC的流行病学及多学科治疗方法。为临床医师诊治提供思路。
胆管癌（Cholangiocarcinoma ，CCA)是一种起源于胆道上皮的恶性肿瘤，根据其发生部位可分为肝内胆管癌（ICC）、肝门部胆管癌及远端胆管癌。CCA是第二大常见的原发性肝癌，近年来发生率又逐渐增高的趋势。CCA的患者早期临床症状不明显，常表现为腹部不适、消化不良及体重减轻的等非特异性症状。病人就诊时疾病已经侵及周边的重要结构或者已经远处转移。较多患者往往已失去手术最佳时机。且术后CCA患者的复发率较高，五年生存率仅为30%。因此，对CAA的流行病学、早期临床诊断及治疗方法的研究有着重要的临床意义。
1.CCA的流行病学
泰国的东北部的胆管癌发病率在全球范围内是最高的，男性的发病率约为96/10万 [1]。近二十年来，全球范围内的ICC发病率呈现出上升趋势[2]。ICC的发生率随着年龄的增长而增加，大多数的患者发病年龄在55-75岁。ICC的发病率与性别有着一定的联系，男性的发病率高于女性的发病率。尽管近几年由于早期检查设备的进步与检查手段的提高会发现部分早期ICC患者，但是与发病率的增加无明显的联系。
2.CCA的临床诊断
CCA患者在早期无明显的临床症状，患者通常表现为右上腹钝痛、体重减轻。由于CCA发生部位的特殊，患者较少出现黄疸。在实验室检查中，ICC患者通常表现为碱性磷酸酶水平增高，部分患者血清胆红素水平增加。肿瘤标记物如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、及碳水化合物抗原（CA-199）对诊断或鉴别诊断CCA有着重要的作用。在影像学检查中，超声具有简单、快捷、且较为经济的特点而成为CCA的筛查手段，肝细胞癌和ICC可以通过计算机断层扫描（CT）扫描和磁共振成像（MRI）进行区别，ICC的典型影像学表现肝脏的低密度灶，远端胆道扩张。CT扫描可用于肝内肿瘤及胆道阻塞情况的检测。MRI检查中T1加权像为不均匀低信号、T2加权像呈现出不均匀高信号或稍高信号[3]。除此之外，PET-CT可以综合肿瘤的形态学及代谢特征评估肿瘤生长情况[4]，可显示ICC患者的远处转移情况，较CT和MRI具有明显的优势。
3.CCA的治疗
3.1 手术切除
目前，对ICC患者进行手术治疗可为治愈疾病提供最佳可能性，但是由于早期的ICC不易发现，病人发现时候多已处于中晚期，所以给手术治疗增加了一定的难度。术式通常选择根治性肝切除术来达到隐形切缘的目的，但是在一些年龄较小且临床分期较早的患者中，可进行R0切除的患者不足30%[5]。很多患者由于肿瘤已浸润、侵及周围组织，因此手术切除肝脏的体积较大，常见的有半肝切除术、肝外胆管系统切除术、扩大肝切除术等。但是对ICC患者行扩大切除术是术后发生并发症的独立危险因素。由于肝移植不用考虑切除肝脏的体积及侵犯血管等问题，可以达到R0切除肿瘤并将已经病变的肝脏换为正常的肝组织，但是目前ICC患者行肝移植术后存活率仍较低且术后复发率仍然较高，其临床治疗效果并不由于根治性肝切除术[6]。故目前对于ICC患者行肝移植数仍有争议。
尽管淋巴结转移是患者预后差的独立危险因素，有学者建议将区域淋巴结清扫术作为ICC患者手术治疗的标准部分，因为该病淋巴结转移率较高并且术后可明显减少患者的局部复发。已接受RO切除的ICC患者预后也不尽相同，主要取决于手术切除的完整性、原发肿瘤情况以及手术并发症的发生率。
3.2 经肝动脉化学栓塞治疗
2014年，Li Tao等人研究发现：TNMⅡ期、Ⅲ期、Ⅳ期的ICC患者在行肝切除术术后辅助经肝动脉化学栓塞治疗可以显著延长患者的生存期，但是对于TNMⅠ期的行肝切除术的ICC患者，术后辅助经肝动脉化学栓塞治疗不仅不能延长患者的生存期，反而促进肿瘤的复发[7]。对于无法切除的ICC患者，与支持疗法相比，经皮肝动脉还栓塞治疗可以使患者获益更多。
3.3 放射治疗及化学治疗
对于无法行手术切除的患者，可以考虑行放射治疗及化学治疗，但是由于ICC为腺癌，因此对化学治疗及放射治疗并不敏感。已接受R1切除或已淋巴结转移的ICC患者可以考虑给与吉西他滨或氟尿嘧啶的全身治疗。对于发生于右肝的ICC，由于肿瘤与胃肠道的距离相对较远，较为适合放射治疗
3.4靶向治疗
近年来，由于IDH1及KRAS等突变基因的发现，已有许多针对ICC的靶向治疗方法，这些方法主要是针对血管生成和表皮生长因子受体（EFGR）途径。达沙替尼对于IDH突变的ICC患者的治疗效果较好，唐陈伟等人曾报道大沙替你处理后的IDH突变异体种植瘤呈现出较为明显的细胞凋亡和肿瘤消退[8]。除此之外，常用于ICC患者的化疗药物包括达帕菲尼及曲美替尼等。
综上所述，CCA的发病率在近年有逐渐增高的趋势，目前早期诊断仍存在一定的局限性。CCA有许多治疗方法，但是手术治疗是唯一有望治愈HCC的方法，已失去手术机会的患者可以选择靶向治疗及放疗化疗。但是靶向治疗的治疗效果优于放疗及化疗。
参考文献
1. 敖建阳, et al., 肝内胆管癌的治疗难点及应对策略. 肝胆胰外科杂志, 2020(06): p. 321-325.
2. Tushar, P., Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC cancer, 2002. 2.
3. 顾方明 and 周伟平, 肝内胆管癌影像学诊断. 中国实用外科杂志, 2020(06): p. 738-740.
4. Tomoaki, Y., et al., Reappraisal of Prognostic Impact of Tumor SUVmax by 18F-FDG-PET/CT in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. World journal of surgery, 2019.
5. C, T.J.C., et al., Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma--a population-based study. Annals of surgical oncology, 2008. 15(2).
6. 吕国悦 and 邱伟, 肝移植在肝内胆管癌治疗中应用价值. 中国实用外科杂志, 2020(06): p. 676-680.
7. Tao, L., et al., Staging, prognostic factors and adjuvant therapy of intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 2014. 34(6).
8. 唐陈伟, 童焕军, and 汤朝晖, 肝内胆管癌的综合治疗. 中国普通外科杂志, 2019(08): p. 903-909.