李良
广西壮族自治区南宁市第四人民医院肝病科，广西壮族自治区南宁市 530023
【摘要】近年医学界对乙肝合并肺结核的关注度日益增高，不仅在于发病高，更源于合并肺结核疾病后，原有疾病的病变、疾病预后、治疗效果等方面发生变化。现本文对乙肝合并肺结核患者的临床治疗方式进行探讨。
【关键字】肺结核；乙肝；治疗；方案；合并
现全球健康问题的主要负担之一则为乙肝。数据显示[1]，大约有20亿人感染乙型肝炎病毒，慢性乙型肝炎患者达2.4亿左右。而感染结核分枝杆菌对人类身体健康造成严重威胁，此也世界范围内关注的重大社会问题和公共卫生问题之一。鉴于结核分枝杆菌感染和乙型肝炎病毒感染分居细菌性和病毒性传染病前列，且此两者易耐药、易复发、治疗疗程长等特征，此两者出现合并感染的概率较大[2]。合并感染后，患者生理病理过程、药物治疗选择、治疗疗效、治疗不良反应、治疗耐药性等均与单一感染存在较大区别，目前医学界已对此疾病加大重视度和关注度。现本文则对乙肝合并肺结核的治疗方案做出分析：
1.乙肝合并肺结核的治疗难度
一方面，乙肝患者自身免疫功能异常和肝脏出现病理性损伤，明显降低肝脏解毒功能，对毒物和药物、代谢物的处理速度减慢，药物蓄积的可能性更大，纤维化和炎症还对患者机体免疫功能、肝脏血管功能和血流功能有较大影响，降低药物清除能力，延长药物半衰时间，增加药物浓度，进而对药物肝毒性有加剧效果[3]。另一方面，乙肝合并肺结核时，临床治疗多需实施化疗治疗，异烟肼、利福霉素类、吡嗪酰胺等联合治疗，以及使用新一代喹诺酮类及对氨基水杨酸钠等抗痨药物。此类药物虽有一定疗效，但大部分均存在潜在性或明显的副作用，主要表现为肝毒性，特别是PTB化疗方案，需结合≥3种药物进行足量、长时间给药，即使为抗菌效果最好的药物，也仍然存在肝毒性的副作用[5]。此状况下，临床在治疗乙肝合并肺结核，需对乙型肝炎病毒肝细胞采取叠加效果，即“理应外合”，加之结核分枝杆菌本身则存在肝脏毒性和侵袭危险性，导致乙肝合并肺结核的临床治疗难度加大，具有错综复杂的难度，疾病预后不理想，并对抗痨药物的耐药性速度加快，增高疾病复发危险性，病情易发展为肝癌、肝硬化、肝衰竭等，甚至在原有疾病基础上，肝损伤加重，进而让治疗方式被迫中止，导致抗痨失败，诱发生成耐药菌株，出现耐多药性问题，此为临床治疗难题之一。Meta报告显示[6-7]，乙肝患者接受抗痨治疗时，肝损伤的概率加大5.82倍。另有学者对接受抗痨治疗的269例患者进行分析后发现[8]，抗痨治疗后，出现肝损伤的时间在整个化疗阶段，75%的患者出现在给药前2个月内，69例出现急性肝衰竭，191例出现黄疸病史，疾病死亡率达23%左右，且合并肝性脑病、腹水、黄疸等疾病者的死亡率更高。有报告显示[9]，单纯PTB患者与HBsAg阳性PTB患者比较，后者接受抗痨治疗后，76.5%的患者均出现肝损伤，且与DNA水平、HBV、年龄等因素呈正相关，表明HBV属于独立负性因素，对抗结核治疗难度有加大作用，且对临床治疗方案的要求更高。
2.乙肝合并肺结核的治疗
因乙肝合并肺结核患者，在接受抗结核治疗时，出现药物性肝损伤的机率较大，所以，在确保抗乙肝病毒治疗处于规范的基础上，再实施抗结核治疗，已成为临床治疗乙肝合并肺结核的共识之一。临床治疗乙肝合并肺结核时，首先给予抗病毒治疗，对肝脏炎症活动和HBV DNA复制产生较好的抑制效果，让患者肝脏功能得到改善，提升肝脏对药物的耐受性，为此后实施抗结核治疗奠定基础。核苷酸类药物（nudeo side and nucleotide analogs，NAs）和IFN类为目前临床抗HBV的常用两类药物[10]。后者通过结合细胞表面受体，生成蛋白，对mRNA翻译有阻断作用，进而让病毒复制得到抑制，另可提升被感染肝细胞MHC表达，调节和激活各类免疫因子，对HBV复制产生抑制效果。虽此药物的耐药性较低，但治疗过程中不良反应多，且给药方式需采用皮下注射给药，给药便利性得不到保证。NAs对反转录酶活性和病毒DNA多聚酶有抑制效果，让HBV DNA链的合成与延长得到终止，抑制病毒生成。相比于IFN类药物，此类药物的不良反应更少，且给药方式采用口服则可，服用方便，但服药过程中易发生耐药性。①IFN类药物：包含聚乙二醇和普通干扰素两种。以往有报告显示[11]，32例乙肝合并肺结核患者，接受IFNα持续给药9个月，实施短期化疗治疗，治疗后，HBV DNA阴转率、HBeAg、痰菌阴转率均比单一短期化疗联合常规护肝药物治疗的对照组患者高，且明显降低了因肝损伤停药率。IFNα对HBV病毒复制有较好的抑制效果，并对肝脏炎症有间接改善效果，进而降低抗痨药物对肝脏的损伤性。但也有学者认为IFN药物治疗存在较大副作用[12]，在抑制HBV DNA上效果较差，患者肝功能恢复速度缓慢，严重者会出现肝功能恶化的状况，因此乙肝合并肺结核在治疗时，不宜首选IFN药物进行治疗。即使肺结核痊愈后，也不建议选择IFN药物进行治疗，因存在会让潜伏的肺结核杆菌灶恶化或活动的顾虑。②NAs类药物：目前为止国内常用的NAs类药物包含阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等，且目前国内均有以上几种药物治疗乙肝合并肺结核的报道。
替诺福韦在我国应用时间不长，目前仍然缺乏治疗经验。有报告显示[13]，55例抗痨前14d接受拉米夫定药物治疗，持续给药至停用抗结核药物后1个月时，抗痨阶段中，患者肝损伤率比对照组更低，停药后，各患者均接受1年随访，其肝炎发生率与对照组患者肝炎发生率基本一致，因此认为拉米夫定药物在治疗和预防乙肝合并肺结核上效果较为良好，无典型不良反应，可确保给药安全性。也就是说，不仅可让病毒复制得到明显抑制，且对肝细胞耐受抗结核药物肝毒性效果有提升，降低抗痨治疗中引发CHB急性发作的概率。有学者曾在报告中分析了94例患者[14]，各患者HBV DNA均高于1.0×105cp/ml，且合并肺结核，将其分抗痨联合阿德福韦酯治疗和单一抗痨治疗，结果显示，联合治疗组的肝损伤率、不良反应均低于单一治疗组，而肺部病灶吸收率、痰菌阴转率、HBV DNA降低率均比单一治疗组更高，阿德福韦酯药物不仅避免了加重肝损伤的顾虑，且可有效控制肺结核病情，也可降低抗痨药物对患者肝功能的损伤性，其治疗安全性较高。另有学者曾在报告中分析了78例乙肝合并肺结核患者[15]，其中治疗组患者接受2HRZE/4HR联合替比夫定药物进行治疗，2HRZE/4HR包含乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、异烟肼药物，结果显示，治疗组不良事件发生率17.95%比对照组46.15%低，且治疗组的HBV DNA指标、AST指标、ALT指标均低于对照组，特别是在预防肝损伤方面，其效果明显。替比夫定药物可调节机体免疫功能，并对肾功能改善和HBeAg/抗-HBe血清转换有促进效果，此可能对控制抗痨期间HBV有利。与以上3类NAs比较，恩替卡韦药物抑制HBV的效果更强，且耐药基因屏障更高，耐药性低。有学者临床观察了165例合并感染者[16]，恩替卡韦药物的抗HBV肝损伤率更低，患者肝损伤程度轻，病情恢复速度快，且相比于对照组，抗结核疗程更短，联合给药可确保顺利实施抗结核治疗。
3.小结
虽目前医学界对乙肝合并肺结核的关注度日益增高，有关此疾病治疗方案的研究也逐步深入，各项新技术已为此疾病的治疗提供了新思路，但有关肺结核、乙肝两种疾病互相作用的具体机制和影响，目前暂不完全明确，导致其疗效仍不理想，尚需进一步探讨新型治疗方式，仍然缺乏高效低耐药抗乙肝病毒药物与低毒安全的抗痨方案，病原治疗的切入点与时序，以及抗HBV终点，现均暂无定论，单一乙肝患者与乙肝合并肺结核患者在治疗时的选药上仍然未得到共识。因此，对乙肝合并肺结核患者的治疗研究急需多学科互相协作，联合攻关，达到提升疗效的目的。
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