征 患者中的治疗研究进展
董灿兰1 刘振琪1通讯作者 高国峰2 王子健3 欧杨惠1
1 云南省大理白族自治州中医医院内四科，云南 大理 671000
2 中国医学科学院阜外医院心内科，北京 100000
3 云南省阜外心血管病医院心内科，云南 昆明 650032
【摘要】心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）包括心脏和肾脏的一系列疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。心脏和肾是维持循环系统稳定性最重要的两个器官，当一个器官受损时常会累及另一个器官。充血性心力衰竭常合并肾功能不全，心脏和肾脏并存疾病的存在比单独治疗时预后更差。近年来随着对心肾综合征动物模型试验研究及患者临床数据研究的不断深入，在心力衰竭合并肾功能不全的治疗上有一些新进展。本文就近几年袢利尿剂联合小剂量多巴胺在心力衰竭合并肾功能不全一类心肾综合征（Ⅰ型和Ⅱ型心肾综合征）中的治疗进展作一综述。
【关键词】心肾综合征；心力衰竭；肾功能不全；袢利尿剂；小剂量多巴胺
心力衰竭（Heart failure，HF）是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血流灌注不足，从而引起心脏循环障碍表现，疾病后期引发多种合并症，其中肾功能不全是心力衰竭的常见的合并症之一[1]。文献报道，欧美国家急性失代偿性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）患者中肾功能不全的发生率为25%～30%[2]，在中国的发生率为32%～44%。多项临床试验现已证实，心脏和肾脏并存疾病的存在比单独治疗时预后更差[3]。
2008年Ronco[4]等提出了心肾综合征（CRS）的临床分型概念，受到大家的普遍认同：Ⅰ型CRS为急性失代偿性心力衰竭（ADHF）导致的急性肾功能损害（AKI），也被称为ACRS；Ⅱ型CRS为慢性心功能不全导致肾功能不全；Ⅲ型CRS为急性肾损伤导致急性心功能损伤或不全；Ⅳ型CRS是指慢性肾病（CKD）导致慢性心功能不全；Ⅴ型CRS是指系统性疾病包括脓毒症、淀粉样变、系统性红斑狼疮、严重糖尿病等同时导致的心肾功能异常，本综述仅对Ⅰ型和Ⅱ型心肾综合征的治疗做介绍。
1 发病机制
心力衰竭患者心排血量下降，循环血容量不足致肾低灌注损伤可能是CRS的重要发病机制。肾灌注不足时，可使肾小球灌注压下降，导致肾小球滤过率（GFR）进行性下降。并进一步激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、氧化应激、炎症反应等一系列反应。血流动力学指标中右心房压力增高、肾静脉淤血、肾静脉压力升高可能是导致进行性肾衰竭的直接原因[5]。
2 袢利尿剂联合小剂量多巴胺治疗CRS的进展
改善心功能、保护肾功能及正确处理并发症是CRS治疗的三大重点。目前有效治疗CRS的有效循证医学证据甚少，有关袢利尿剂联合小剂量多巴胺的治疗有一定的循证依据。
2.1 利尿药
利尿药是治疗HF的基础[6]，应用利尿药可减轻患者的液体负荷，迅速地改善I型及II型CRS的心力衰竭症状；袢利尿药主要作用于肾髓襻升支部Na+-K+-CL-共转运体，可减轻患者的液体负荷，使肾功能恢复，对于CRS患者，首选袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米、布美他尼[7]。
2.2 袢利尿剂联合小剂量多巴胺
肾脏是循环系统中的重要组成部分，I型II型心肾综合征中，当患者发生心力衰竭时的心输出量下降，导致机体内有效循环血量减少[8]，使肾小球的滤过率降低，引起肾功能不全；而肾功能不全则反过来会引起尿量减少加重心力衰竭。心衰合并肾功能不全多是利尿效果差而导致病情加重，合并肾功能不全时肾血流量显著减少，利尿剂的作用效果不明显[9]。
多巴胺是一种神经传导物质，小剂量时主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加。大剂量能够兴奋α、β受体，与心脏冠状动脉的β1受体结合可兴奋心脏，增加心肌收缩力，提高心排血量；与α受体结合可引周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少[10]。
理论上利尿剂联合小剂量多巴胺≤3ug/（kg.min）[11]，作用于肾血管上的多巴胺受体能够促进肾脏及肠系膜上的血管扩张，与袢利尿剂合用增加肾血流量，提高肾小球滤过率，继而改善肾功能，纠正心力衰竭[12]。早期的临床研究提示与利尿剂合用提高肾小球滤过率，明显增加尿量，继而改善肾脏功能[13]。但随后的一些研究表明，HF的治疗缺乏长期的临床改善和一些不良事件的发生，存在很大的争议。
2005年一项在Jan O[14]等人关于小剂量多巴胺预防和治疗急性肾功能衰竭的Meta分析，肯定小剂量多巴胺增加尿量和保护肾功能小的和短期的改善。2013年ROSE急性心力衰竭随机试验[15]，小剂量多巴胺和小剂量奈西立肽都不能促进缓解充血或改善肾功能。而在2014年ROSE急性心力衰竭随机试验的发布者Chen HH[16]等人对ROSE试验进行在再次分析，发现在使用利尿剂的基础上加用低剂量多巴胺后，左室射血分数（LVEF）降低的心力衰竭患者72小时累积尿量呈上升趋势。2016年Siu-Hin Wan[17]等人从ROSE AHF试验结果中再次分析，得出在射血分数（EF）降低的心力衰竭患者中，联合小剂量多巴胺治疗的尿量增多，并可以改善临床结果；而在EF保留的心力衰竭患者中，联合小剂量多巴胺治疗的尿量较低，临床结果更差。
2019年至2020年间的多个综述[18，19]对心力衰竭合患者袢利尿剂联合应用小剂量多巴胺的获益和风险方面仍持有不同观点，但大部分人肯定了利尿剂联合小剂量多巴胺能短期（24~48小时）增加尿量和保护肾功能的作用，但不能评价长期预后及相关不良事件的发生。
3 结论
心力衰竭患者常并发肾功能损伤, 心力衰竭合并肾功能不全一类心肾综合征（Ⅰ型和Ⅱ型心肾综合征）在治疗上面临诸多挑战。利尿药是治疗HF的基石，需长期使用利尿剂, 以减轻其肺淤血、水肿、水钠潴留等症状, 而呋塞米/托拉塞米等袢利尿剂的长期应用可能引起水电解质紊乱或肾脏血流量减少, 造成肾功能损伤加剧, 增加利尿剂抵抗的风险，影响治疗效果。
袢利尿剂联合短疗程（24~48小时）小剂量多巴胺{≤3ug/（kg.min）}治疗Ⅰ型和Ⅱ型心肾综合征在经过多年的试验研究和荟萃分析后，我们不能过高的推崇，也不能因一些患者中发生不良事件而否定它在治疗该类患者中好的效果。应区别对待CRS中射血分数保留和射血分数降低患者，EF降低的心力衰竭患者可增加尿量、保护肾功能，并可以改善临床结，降低利尿剂抵抗风险；而在EF保留的心力衰竭患者中，联合小剂量多巴胺治疗的尿量较低，临床结果更差,不推荐使用。
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作者：董灿兰(1989年04月-)；女；白族；云南洱源人；本科；主治医师；主要从事内科临床诊治工作。