黄晓利1，2， 梁菲菲3， 陈晓刚2通讯作者
(1.柳州市妇幼保健院；广西科技大学附属妇产医院、儿童医院, 广西 柳州 545003
2.广州中医药大学，广东 广州 510405 3.上海锐翌生物科技有限公司,上海201100,）
摘要：肠道菌群是人体的“第二基因组”，有着重要的生理功能。婴幼儿期是肠道菌群定殖的关键时期，菌群失调影响婴幼儿时期的健康，并与多种疾病的发生密切相关。本文对婴幼儿肠道菌群的建立途径和影响因素，以及菌群失调所导致的相关疾病，包括腹泻病、代谢类疾病（肥胖症、营养不良、糖尿病）、儿童孤独症、癫痫、过敏性疾病（湿疹、食物过敏、支气管哮喘）等进行了综述。
关键词：肠道菌群；建立途径；婴幼儿疾病
Research progress on health of infant and young children based on Intestinal flora
Liu hua1,Chen Peiwen1,Liang Feifei2,Chen Xiaogang1
(1.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 2.Shanghai ruiyi biotechnology co., LTD)
Abstract:Intestinal flora is the "second genome" of human body and have important physiological functions.Infant and young children are critical period that colonization of intestinal flora,dysbacteriosis affects infant and young children health and closely related to occurrence of various diseases. We reviewed the pathways and factors that affect the intestinal flora of infant and young children,and summarized diseases which due to dysbacteriosis including Diarrhea, metabolic diseases (obesity, malnutrition, diabetes), autism, epilepsy，allergic (eczema, food allergies, bronchial asthma), etc.
Keywords:Intestinal flora;build pathways; infant and young children diseases
进入本世纪以来，肠道菌群迅速成为科学界的研究热点。随着基因组学研究方法和相关技术的进展，特别是新一代高通量测序技术的出现及生物信息学技术的运用，在肠道菌群的研究领域不断取得突破。健康人体可承载2000g左右的共生微生物，其中定植在胃肠道特别是结肠内的微生物，即肠道菌群，数量上最为庞大，结构和功能也最为复杂，迄今已发现微生物组编码基因数量超过人体自身基因的500倍，被称为人体的“第二基因组”或“被遗忘的器官”。对于促进人体健康，防治相关疾病都有重要意义[1-3]。研究表明，婴幼儿期是肠道菌群定殖的关键时期，这个时期出现的菌群失调，不仅影响婴幼儿时期的健康，还与成年后多种疾病的发生密切相关[4]。
1.婴幼儿肠道菌群的建立途径及影响因素
婴幼儿出生后，主要通过与外界环境的接触、食物摄入等获取微生物，母亲的角色也非常重要。怀孕时胎儿在母体子宫内，肠道内呈现近乎无菌状态，仅通过吞咽羊水接触到母体肠道菌群[5,6]。出生时胎儿暴露于周围环境，微生物通过分娩时产道分泌物摄入、口腔摄入、皮肤接触以及空气吸入等途径进入新生儿肠道，并在其内迅速定植繁殖。此外，母乳喂养时，乳汁进入婴儿肠道，也对其肠道菌群造成持续影响，据估计，母乳中微生物数量高达103～104 CFU/ml[7]，而婴儿每天可摄入800 ml左右的乳汁，消化约105～107 CFU的微生物[8]。婴儿在出生后的1年中，肠道中逐渐定植约1000 种微生物[9]，但其肠道菌群的稳固大约需要3年[10]。
多种因素都会影响婴幼儿肠道菌群的正常建立，包括孕妇的健康状况、生活习惯、出生方式、喂养方式、外界环境，以及抗生素的使用等。不同分娩方式对婴儿的肠道菌群有显著影响，顺产和剖腹产婴儿肠道菌群的种类和数量差异明显，顺产婴儿肠道的乳酸杆菌、梭菌、拟杆菌丰度显著高于剖腹产者，后者由于母亲产道内的菌群不能按正常定植，特别是拟杆菌、双歧杆菌等有益菌的定植延迟，使得产气荚膜菌等潜在有害菌的丰度显著增加[11]。此外，抗生素的使用对婴幼儿肠道菌群的建立及相关免疫也有重要影响，有足够证据表明，婴幼儿期抗生素的使用，与多种疾病，包括感染性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病（如肥胖症）的发生发展相关[12]。
2.肠道菌群与婴幼儿相关疾病
2.1 腹泻病
腹泻是儿童时期，特别是婴幼儿常见的症状，引起腹泻的病因很多，发病机理也各不相同。在发达国家和地区，各种功能性胃肠道疾病的发病率很高，但原因尚未明确。对儿童腹泻型肠易激综合征的研究结果发现，其肠道中乳酸杆菌、丙酸杆菌、韦荣球菌、普雷沃菌的数量显著增加，双歧杆菌、疣微菌的数量则显著减少[13]。而在贫穷落后、公共卫生条件差的国家和地区，病原微生物所导致的感染性腹泻仍然是危害儿童生命健康的重要杀手。2014年发表在Nature上的一项研究发现，定植于肠道的卵形瘤胃球菌可抑制霍乱弧菌的增殖，因为霍乱弧菌可诱导卵形瘤胃球菌的LuxS表达，促使AI-2产物显著增加，再通过群体感应介导而抑制霍乱弧菌的定殖[14]。
2.2 代谢类疾病
肠道菌群紊乱会造成宿主消化和营养吸收的问题，除消化道疾病外，也增加了代谢类疾病，如肥胖症、恶性营养不良和糖尿病等的风险。
多项流行病学研究表明，婴儿肠道菌群与婴儿体重增加和儿童期超重有关。婴儿出生后6个月大便中低丰度的双歧杆菌、乳酸菌和高丰度的葡萄球菌、脆弱拟杆菌与出生后12个月大便中低丰度的双歧杆菌和高丰度的葡萄球菌都与儿童期肥胖相关。肥胖儿童的肠道菌群多样性也显著低于正常儿童，厚壁菌门数量上升，厚壁菌/拟杆菌比值也明显高于正常人群。肠道菌群失调可导致机体摄能增加，代谢信号发生改变，产生炎症反应，从而增加脂肪组织[15-17]。
2013年发表在Science上的一项对非洲东南部国家马拉维的研究中，将恶性营养不良患者的肠道菌群移植到无菌小鼠的肠道内中，发现小鼠的体重显著减轻，并且伴随着氨基酸、碳水化合物和中间代谢的紊乱，而即使马上给予治疗性食物，也只能暂时改善这种现象，提示肠道菌群是导致恶性营养不良的关键原因[18]。其后的研究表明，肠道菌群失调与婴幼儿营养不良和发育受限有明显的因果关系，这可能与肠道菌群影响类胰岛素一号增长因子（IGF-1）的分泌和作用相关[19-20]。
在胰岛素依赖型的Ⅰ型糖尿病患儿肠道中，放线菌门和厚壁菌门减少，厚壁菌门/拟杆菌门的比值下降。在属水平上，梭状芽胞杆菌、拟杆菌及维罗奈氏菌的数量显著上升；而乳酸杆菌、双歧杆菌属及普雷沃菌属的数量则显著减少。乳酸杆菌、双歧杆菌、厚壁菌门/拟杆菌门比值这三个指标与血糖水平呈显著负相关关系，而梭状芽胞杆菌与血糖水平则呈显著正相关关系[21]。
2.3 儿童孤独症
儿童孤独症（自闭症）是一种于婴幼儿期发病的严重的广泛性发育障碍，可导致患儿行为和交流障碍，部分患儿于2~ 3岁时即出现神经退行性病变，语言和社交技能完全丧失。近来研究发现，孤独症与肠道微生物失衡及肠-脑轴异常密切相关，在婴幼儿发育的关键期，肠道菌群失调可增加其发病风险[22]。动物实验研究发现，高脂饮食诱发孕鼠肥胖，其后代肠道微生物改变和大脑发育异常, 表现出社交缺陷；对无菌小鼠进行粪便移植的研究证明，正是高脂饮食母鼠的后代小鼠肠道微生物的紊乱，造成了它们社交行为障碍，而罗伊氏乳杆菌显著减少（下降超过90%）是造成小鼠社交缺陷的关键[23]。
2.4儿童癫痫
癫痫是小儿常见的神经系统疾病之一，频繁发作对患者发育、心理及其
家庭都带来极大的伤害，因此癫痫治疗刻不容缓。然而，癫痫病因多种多样，明确的病因尚不清楚。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群(gut-microbiota，GM)与中枢神经系统(centralnervous system，CNS)之间存在双向作用，即脑-肠道-微生物轴(brain-gut-microbiota axis，BGMA)。人体内存在的脑-肠轴可能是大脑与胃肠道之间的关键调控通路，而肠道菌群是这条通路的重要参与者。有研究表明， 肠道菌群可影响人类及动物的大脑发育［24］。一项针对大样本人群的研究揭示，肠易激综合症患者在校正了年龄、性别、糖尿病、高血压、中风、冠心病等因素后，其发生癫痫风险明显高于正常人［25］。有研究表明，刺激迷走神经可以有效抑制癫痫发作［26］，而迷走神经与肠道菌群息息相关。肠道菌群可激活迷走神经从而影响中枢神经系统和宿主行为［27］。癫痫发作常伴有腹部不适，如腹部上升感、腹疼、恶心、呕吐等。生命早期的应激元(如与母亲分离)可能导致癫痫发生的易感性增加，而应激所致的肠道微生物群的改变是较早出现的现象之一。胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻等常先于癫痫出现［28］。Nikiforova［29］的研究发现，癫痫患者脑电图中的癫痫波(3Hz复合波和25～40Hz的β波)与肠道蠕动波(3c/min)以及结肠收缩性复合肌国内外研究现状和发展趋势电波(25～40c/min) 具有一定相关性，提示外周的电活动可能参与癫痫易感性的发生，临床出现相应的肠道表现。越来越多的研究表明，癫痫发病可能与脑-肠轴失衡有关。了解肠道菌群与神经精神疾病的相互作用及其机制，对重新认识神经精神相关疾病的发生发展、优化治疗措施至关重要。
2.4过敏性疾病
肠道菌群的定植会促进上皮细胞粘膜的成熟，抵御病原体的入侵，提高机体免疫敏感性，训练免疫系统正确识别病原体，并帮助免疫耐受的形成。各种原因所导致的生命早期肠道菌群失调，则可能影响黏膜免疫，导致各种过敏性疾病。
例如，研究发现，在患湿疹的婴幼儿肠道菌群中，双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌门属、疣微菌科水平较低，而大肠杆菌、梭菌属则居于较高水平，部分益生菌可能有一定的治疗作用[30-32]。在婴幼儿食物过敏患儿肠道内，乳酸杆菌属、双歧杆菌属水平较低，而大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、艰难梭菌的水平较高[33]。
大量研究揭示，支气管哮喘的发病与肠道菌群-黏膜免疫密切相关。哮喘患儿肠道中双歧杆菌属、乳酸杆菌属、柔嫩梭杆菌属、毛螺菌属、韦荣球菌属等水平较低，而艰难梭杆菌则较高[34]。肠道菌群中革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）可促进过敏反应，但肠道菌群也可分解食物中未消化的食物残渣，代谢产生短链脂肪酸（SCFAs）等，通过调节性T淋巴细胞（Treg细胞）途径，影响其分泌相关细胞因子（如：白介素-10），减轻过敏性炎症反应[35]。此外，也有研究提示，iNKT细胞介导的肠道菌群-黏膜免疫失调，与哮喘等过敏性疾病炎症反应的发生密切相关[36-37]。
总之， 越来越多的研究聚焦于肠道菌群相关领域，关注于人类与微生物共生的相互调控机制。微生物对人类的有益作用可能为我们治疗相关疾病提供重要思路。
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[基金项目] 国家自然科学基金项目（81674021）；广东省自然科学基金项目（2017A030313788），广州中医药大学高水平建设项目[广中医研（2017）10号]
[通信作者] 陈晓刚，E-mail: wyzfz@163.com
涤痰汤对小儿癫痫的抗痫作用及对肠道菌群和细胞因子的影响 合同号：GZZC2019187