熊蕊，耿伟，王斐，王爱敏， 通讯作者：王烈宏
青海红十字医院妇产科，青海 西宁810000
摘要： 雄激素不敏感综合征（AIS）是46,XY性发育障碍（DSD）中最常见的类型，发病率为1/10万~ 1/9万。根据雄激素受体（AR）的量，AIS主要分为三类：完全型、部分型和轻度型。完全型雄激素不敏感综合征是（CAIS）最严重的一种类型，核型为46，XY，却表现出完全的女性外生殖器表型及女性第二性征。病例报告 是一位16岁的撒拉族CAIS患者，因性交不适就诊。我们对该患者进行临床评估，发现其无子宫、无阴道，FSH 、LH、血清HCG升高。染色体核型为46，XY；无基因突变。盆腔核磁提示疑似性腺组织。予以外阴成形及性腺切除术，术后病理检查未见性腺。结论 对于月经来潮年龄晚的少数民族女性要考虑到CAIS可能；对于没有基因突变的患者也不能排除CAIS；对于少数民族CAIS患者应特别注重心理支持的治疗；对于术后病检结果未发现性腺组织且HCG高的患者应严密随访。
关键词 ：完全性雄激素不敏感综合征；性发育异常；少数民族
性发育障碍(disorder of sexual development，DSD) 是一种先天性疾病，指染色体、性腺或性别解剖结构发育异常[1]。可根据染色体核型分为46，XY性发育异常、46，XX性发育异常和性染色体异常。而雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是46，XY DSD中最常见的类型。由于雄激素作用障碍，AIS表现出三种临床表型：完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)表现为典型的女性外生殖器表现，轻度型雄激素不敏感综合征(MAIS)外生殖表型趋于男性化，部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)外生殖表型介于CAIS和MAIS之间， [2]。完全型雄激素不敏感综合征是由于雄激素受体（androgen?receptor，AR）完全失活，使雄激素的完全丧失作用，从而表现为女性外观。由于该病复杂罕见，大多数临床医师缺乏对该病全面系统的认识，临床上极易延误诊治。现报导一例我科收住的CAIS 1例并通过文献复习该病的发病机制、临床表现、鉴别诊断、治疗等以提高广大临床医师对该病的认识及诊断治疗水平。
一、病例报告：患者女，16岁，撒拉族，社会性别女性。以“发现无子宫、无阴道4天”于2019年8月入院。现病史：患者足月分娩，外阴部呈女型，自幼被当做女孩抚养。月经未来潮，4天前与一正常男性同房时发现性交困难遂就诊于我院门诊，行妇科彩超提示：先天性无子宫；遂以“1.先天性无子宫；2.先天性无阴道”收住妇科。既往史、个人史无特殊。家族史：父母否认近亲婚配，母亲否认妊娠期间服用性激素等药物。否认家族中有类似疾病。查体：各项生命体征平稳，女性体型，无胡须、喉结发育。乳房检查：双乳位置正常，对称，外观略小，乳晕着色浅，未见乳头发育（图1a）。腹部平坦，触诊盆腔、双侧腹股沟区、大阴唇等处未及明显包块。专科检查：外阴：发育正常，无色素沉着，阴毛分布稀疏（图1b）。阴道：阴道口可见长约0.5cm裂隙，可容纳一成人小指，棉签探查阴道深约1.5cm，呈盲端（图1c）。直肠-腹部触诊：盆腔空虚，未触及子宫及双附件。辅助检查：性激素测定：泌乳素（prolactin，PRL）11.8 ng/mL，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）87.3 mIU/mL↑，促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）28.9 mIU/mL↑，雌二醇（estradiol，E2）55.6 pg/mL，孕酮（progesterone，P）0.66 ng/mL，睾酮 （testosterone，T） <20.0 ng/dL，血清人绒毛膜促性腺激素测定（human chorionic gonadotropin，HCG）9.48 mIU/mL ↑；血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、凝血功能等均正常；胸片、乳腺彩超、泌尿系彩超等均正常。染色体核型分析回示：46，XY；320-450条带阶段未见染色体核型明显异常（图2）。行盆腔核磁检查所见：子宫及双侧附件未见明确显示，增强扫描后无异常强化。盆壁结构正常，盆腔内及双侧腹股沟区可见散发小淋巴结。提示：子宫及双附件未见明确显示，请结合临床；盆腔双侧多发小结节，考虑性腺可能，淋巴结不除外；双侧腹股沟区散发小淋巴结。诊断：46，XY性发育异常；完全性雄激素不敏感综合征。经青海红十字医院伦理委员会讨论通过：根据患者社会背景、文化程度、家庭环境、宗教信仰等多种因素，患者已婚（未见结婚证），16岁，不受姻法保护，有宗教信仰，尊重患者父母意见，可以不向患者配偶交代病情，详细向患者父母交代患者病情及手术注意事项，充分尊重患者知情权及选择权，考虑患者尚未成年，选择暗示性沟通交流得知患者性取向。综合意见：于2019年9月14日于全麻下行腹腔镜探查+阴道成形术。腹腔镜下未见子宫及附件；右侧髂外血管中段可见大小约2*2.5cm结节，左侧髂外动脉下段可见大小约2*2.0cm结节，不除外性腺可能，术中超声刀辅助操作完整切除该两侧结节，术中冰冻提示考虑为原始细胞，性腺可能性大；行腹膜代阴道术。术毕阴道成形长至7cm，可容纳成人2指（图3）。术后病理组织：（右侧髂血管旁结节）结合形态及免疫组化，符合淋巴结窦组织细胞增生；（左侧盆壁组织）符合淋巴结窦组织增生。术后定期扩张阴道。术后门诊随访3月，现阴道扩张长度可至10cm，可容纳成人2指。
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二.讨论：
（一）、
1 、CAIS发病机制：AIS是X连锁隐性遗传病，主要与AR基因突变密切相关。该基因位于X染色体Xq11-12上，包含有8个外显子，编码919个氨基酸 [3]。雄性激素在胎儿性别分化中扮演着关键性的角色，睾酮可促使中肾管分化发育成附睾、输精管和精囊等男性内生殖器 [4]；二氢睾酮可促进男性外生殖器的分化 [5]。人类性别分化的关键时期发生在妊娠8至14周之间，取决于雄激素和雄激素受体的功能 [6]。而CAIS患者因AR基因突变导致AR不同程度减少甚至缺失，从而使靶器官对雄激素不敏感，并完全丧失雄激素的作用，不表现男性外观；而睾丸分泌的抗苗勒管激素又可抑制其向女性内生殖器分化，最终由体内过多产生的雄激素因体内芳香化作用转化为雌激素而使患者形成女性化外观与外生殖器表型。
2、 CAIS临床表现：CAIS通常以青春期原发性闭经就诊；表现为女性外观，可有乳房、腋毛、阴毛发育，外生殖器为女性表型，阴道较短或呈盲端，子宫、输卵管、 卵巢缺如，盆腔、腹股沟或大阴唇中存在隐睾 [7]。CAIS 的内分泌特点如下：T可为正常男性水平，LH值升高， FSH和抑制素水平则正常，E2为正常男性水平或低于正常女性水平 [8]。
3、 CAIS诊断标准：目前关于CAIS 的诊断没有明确的标准。主要通过其临床表现（无月经初潮、女型外阴+乳房女性化等女性第二性征的表现）、实验室检查（睾酮或 (和)双氢睾酮高于或处于正常水平）、影像学检查（未发现子宫、卵巢输精管等Mallerian管结构）结合基因检测（染色体核型为46，XY，性腺为睾丸）并排除其他男性假两性畸形来诊断 [9]。
4、 CAIS鉴别诊断：主要同其他46，XY性发育障碍疾病鉴别。
（1）、 46，XY 单纯性性腺发育不全(Swyer综合征)：染色体核型：46，XY；临床表现主要为原发闭经，无乳房发育，外生殖器为女性表型，可有输卵管、子宫、宫颈、阴道上部的发育；实验室检查：雄激素、雌激素低下，HCG刺激试验无反应 [10]。
（2）、 5α-还原酶缺陷症：染色体表现为46，XY；临床表现：原发闭经，乳房、阴毛、腋毛可有发育，外生殖器在出生时通常是为女性表型，但在青春期开始不同程度的男性化，性腺为发育不全的睾丸；实验室检查：雄激素、雌激素正常或升高，对HCG刺激试验有反应 [11]。
（3）、 46，XY 17α羟化酶缺乏：染色体表现为46，XY ；临床表现：外生殖器为女型表型；无乳房及阴毛、腋毛发育；无阴道、子宫，性腺表现为发育不全的睾丸；实验室检查：雄激素、雌激素低下，对HCG刺激试验无反应，伴高血压、低血钾 [12]。
5、 CAIS治疗方法：雄激素不敏感综合征的治疗应解决其性别选择、心理问题以及外生殖器功能[13]。治疗手段主要包括手术治疗及心理支持。手术方式选择应综合考虑社会心理性别、个体表型、内分泌情况、外生殖器矫形的可能性后决定。对于 CAIS 患者，基本都选择女性身份 [13]。
（1）、 手术方式：
性腺切除：目前关于AIS性腺肿瘤的发生率及性腺最佳切除时间尚未达成共识。有研究报道CAIS患者性腺肿瘤的发生率为14%，且在青春期前仅为0.8%-2.0%，至青春期后随年龄增长可高达30%以上 [14]。所以一般建议成年早期（青春期及以后）进行性腺切除 [13]。如果在青春期前做性腺切除术，则需要用雌激素替代。
阴道成形术：2018年1月，美国妇产科医师学会（ACOG）建议手术时机取决于患者和手术类型。通常在患者青春期晚期或成年早期，足够成熟的时候并要求手术，且能够坚持术后阴道扩张时才进行。目前，人工阴道成形术有多种术式，ACOG最新建议中未推荐具体术式，但强调无论选择何种术式，都应由高级别及有丰富经验的术者完成，从而保障首次手术 激素补充治疗：对于切除性腺的 CAIS 年轻患者，术后一般给予雌激素替代治疗( HRT) 以维持青春期发育及女性第二性征并使骨密度保持稳定，但雌激素也可促进骨骺愈合。对于青春期前CAIS患者，需待青春发育时再开始补充激素。Hughes 等人 [13]建议患者在11 岁左右时开始乙炔雌二醇，每日2 μg; 然后2 年内，每次以2 ～ 4 μg 的量缓慢递增至30 μg。 Bertelloni 等[8]则建议在青春期阶段，可口服或经皮给予17β-雌二醇每日1 mg 或乙炔雌二醇10 μg 或结合雌激素0．3 mg。
（2）、 心理支持：很多CAIS患者在得知自己病情后会产生一系列抑郁、焦虑、对自己性别质疑等情绪。因此对其进行合理恰当的心理评估很有必要，可为性别选择、后续激素替代治疗和手术方式提供参考依据 [16]。
青海地处偏远，检查条件有限，此病罕见，大多数临床医师缺乏对此病的认识，通常
依据经验诊断，易误诊为阴道闭锁。因此对于CAIS的明确诊断才能提供最佳的治疗方法。大多数CAIS患者通常因原发性闭经而就诊。月经初潮年龄受多种因素影响，包括遗传因素、环境因素及经济条件。因而不同国家、不同地区、不同民族、不同种族初潮年龄各不相同。我国西部地区少数民族女性月经初潮年龄通常在14-16岁，最迟可推至18岁[17]。所以这类患者通常早期不易发现，因此我们对于这类人群应多加关注。然而，并非所有雄激素不敏感综合征均可检出雄激素受体基因突变。据文献报道，在95%以上的CAIS患者中发现了突变，CAIS的自发突变率约为30% [13]。因此，基因突变检测阴性也不能排除雄激素不敏感综合征。本例患者LH值高是由于AR在性激素对垂体负反馈的作用；血清HCG值升高，考虑可能与睾丸肿瘤如精原细胞癌等有关，但者结合影像学及病理学检查未找到性腺，考虑性腺太小、未完全发育，不能排除性腺存在可能，因此术后对病人需进行严密随访警惕性腺恶变的风险。本例患者为撒拉族人，有其自身的宗教信仰及风俗文化，因此在制定治疗方案时应特别注意心理方面的支持治疗。最后，早期诊断和管理、详细的相关咨询和定期随访仍然是此类疾病管理的核心。本文根据病史特点结合文献复习，希望给广大临床医师提供一定的参考价值，加强对该病的认识。
三、结论：对于月经来潮年龄晚的少数民族女性月经应要考虑到CAIS可能；对于基因突变检测阴性的患者也不能排除CAIS；对于少数民族CAIS患者应特别注重心理支持的治疗；对于术后病检结果未发现性腺组织且HCG高的患者应严密随访。
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作者简介：熊蕊，（1994）女（汉），（四川省成都市双流区）]， [通讯作者：王烈宏，主任医师，E-mail：doctorwlh@126.com]