王茂凡，朱振超，王林芳，刘梦雯，张强
青岛大学附属医院放疗技术中心 山东 青岛 266000
【摘要】 目的 探讨手术加术后放疗对耳部瘢痕疙瘩的治疗疗效和安全性。方法：我科于2017年9月～2019年10月收治耳部瘢痕疙瘩患者32例，其中男性患者7名，女性患者25名；全部采用手术切除加术后直线加速器6 MEV电子线照射，每日一次，连续五日照射共5次，每次放射剂量200cGy，总剂量1000cGy。随访结果：治疗结束后，对术后32名患者进行随访,中位随访时间为13个月，随访发现84.4%患者的瘢痕疙瘩消失无复发，15.6%患者的瘢痕疙瘩复发。结论：手术切除加术后放疗对耳部瘢痕疙瘩的近期治疗效果令人满意。
【关键词】耳部瘢痕疙瘩；随访；手术；放射治疗
前沿
瘢痕疙瘩是一种临床上常见的纤维组织增生性疾病，临床表现为肿块形态不一、呈粉红色或红褐色、质地如软骨性的硬性肿块，无弹性，表面可凹凸不平，肿块突出明显并呈现出进行性扩张的趋势，超出创伤的范围，侵犯临近组织，不能自行消退，手术切除后极易复发。瘢痕疙瘩不仅影响外观，而且可能影响患者的功能，时间久远的瘢痕疙瘩合并感染以后甚至发生恶变，形成瘢痕癌，给患者身心带来极大的危害［7］。瘢痕疙瘩是以具有持续性强大增生力为特点的特殊类型的瘢痕，因常出现向四周健全皮肤呈蟹足样浸润的形象，故又名“蟹足肿”，多见于30 岁以下的青壮年，是人体皮肤的一种良性肿瘤。其好发于胸骨前、肩三角肌部、耳部、背部及颈部等，隆起于皮肤表面，常伴有局部痒痛或不适感，严重者可造成功能的损害，临床治疗效果不佳，单纯手术切除后极易复发［8］。有学者认为，在人体中易发生瘢痕疙瘩的许多区域中，耳部瘢痕疙瘩被证实具有最高的复发率。其好发于耳部的任何部位，且往往有明显的诱因，常有耳部的外伤史，如穿耳孔、外伤、烧伤等，其质地坚硬、充血明显，多为圆球形或椭球形，基底宽窄不一，自发浸润式生长甚至侵蚀软骨，无自行消退趋势［9］。与身体其他部位的瘢痕疙瘩相比，耳部瘢痕疙瘩由于暴露在外，影响美观，故患者治疗愿望强烈［10］。
因此我科在收治32例耳部瘢痕疙瘩患者中，全部采取手术切除术后放射治疗的综合治疗方法进行治疗，并进行随访。
治疗方法：
1、所有患者的瘢痕疙瘩于术后48小时内进行放射治疗。
2、手术遵循无张力缝合，以局部无继发畸形且保持良好的耳廓形态的原则。瘢痕疙瘩直径＜0.5 cm，行瘢痕疙瘩切除直接缝合；直径为0.5～1.5 cm，将瘢痕疙瘩中央部分完全切除，周围部分则切除中间层，保留皮肤及少量瘢痕疙瘩组织（厚约2～3 cm），之后直接拉拢缝合。直径＞1.5 cm，行瘢痕疙瘩核心摘除，瘢痕表皮瓣成形术。瘢痕疙瘩中心部位切开，如瘢痕疙瘩有多个中心点，视情况可多实施几个中心部位切口以利剥离，注意尽量保留瘢痕疙瘩表面的瘢痕皮肤，自瘢痕皮肤下软化与硬化的瘢痕之间的自然间隙向两侧及底部锐性剥离，去除全部硬化瘢痕疙瘩，视塑形及血运要求保留软化瘢痕皮肤，切口两侧应保留至少2 mm软化瘢痕皮肤以备缝合。
3、术后48小时内，用6Mev电子线于手术切口向外1cm，源皮距100cm照射，确保瘢痕疙瘩部位完全得到照射，治疗摆位时尽量使照射区位于同一平面，照射剂量200cGy/天，连续照射5天，共1000cGy.
随访：对32名病人放疗后每半年进行随访一次，共随访2次，观察统计耳部瘢痕疙瘩复发的人数，以及所有病人耳部皮肤反应的人数。
通过随访得到的瘢痕疙瘩复发人数和耳部皮肤反应人数，分别算出复发人数占总人数的百分比和耳部皮肤反应人数占总人数的百分比。
结果：
通过对随访结果复发人数进行统计后发现：6名男性患者中有1名患者复发，26名女性患者中有3名复发。男性患者治愈率为83%，女性患者治愈率为88.5%，总治愈率为84.4%。
通过统计患者皮肤反应人数发现，共有3名患者发生皮肤反应，29名患者没有发生皮肤反应，因此有皮肤反应患者占总人数的9.4% ，无皮肤反应患者占总人数的90.6%
因此手术切除加术后放疗对耳部瘢痕疙瘩的近期治疗效果令人满意。
讨论
（1）发病机制
耳部瘢痕疙瘩的常见诱因为穿耳洞或耳部外伤，而病因复杂，其发病机制至今尚未明确，遗传基因、细胞因子、炎性介质、免疫应答、环境因素等均起一定作用，并且各因素之间并非完全独立。由于其复杂的病因导致临床治疗上有很大困难，单纯手术切除治疗效果差且易复发，目前国内外常联合采用多种治疗方法来提高治愈率 。目前认为，与成纤维细胞胶原 mRNA 转录有关的DNA编码区的异常开启或增加，将会在转录水平上导致调控胶原的合成失控，成纤维细胞合成胶原不成比例增加，病理性增生而形成瘢痕疙瘩。内源性细胞生长因子如转化生长因子β ( transforming growthfactor，TGF-β)、血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子α等均与瘢痕增生有关。其中 TGF 是最强的炎症反应因子之一，也是目前已知与瘢痕形成关系最密切、最具代表性的细胞因子 ［11］ 。TGF-β 会导致瘢痕疙瘩中胶原基因的过表达，正常创伤的成纤维细胞则不会有这种情况［12］ 。
在瘢痕疙瘩中 TGF-β 的水平及其受体均明显增高，适当阻断 TGF-β 通路，成纤维细胞的分泌增殖能力均下降 ［13］ 。以上研究表明，增生性生长因子过表达及活性增加是导致瘢痕疙瘩发生的原因之一。另一种理论认为，修复过程出现差错，导致愈合进程缺少合适的“停止”信号。而缺少停止信号将导致创伤出现持续不受抑制的修复。对凋亡细胞数量的研究发现，在正常瘢痕或增生性瘢痕的边缘有相当数量的凋亡细胞，而在瘢痕疙瘩中，凋亡基因的表达则大量减少[14]。
（2）放疗机制
1906年放射治疗就开始用于瘢痕疙瘩的治疗上，目前放射治疗主要作为手术后的辅助治疗，主要用来预防术后复发。手术联合术后电子线照射治疗耳部瘢痕是迄今最有效的治疗方法之一。电子线的表面剂量高，并随深度的增加，剂量很快达到最大点，形成一高剂量坪区，主要用于皮肤表面肿瘤的治疗，能有效保护正常组织。通过电子线照射来抑制新生血管和幼稚成纤维细胞的再生，破坏胶原合成和降解的平衡，从而导致细胞增殖、迁移和合成分泌功能出现障碍，达到治疗作用。瘢痕疙瘩目前被认为是一种晚反应组织,放疗能够通过抑制TGF-β1来抑制胶原的合成，同时放疗可以促进肥大细胞脱颗粒，从而抑制组织胺释放，抑制成纤维细胞增生，避免瘢痕疙瘩快速再生[17]。否则，从肥大细胞释放的组胺刺激成纤维细胞的增殖。由于成纤维细胞一般在术后 48 h～72 h 内即迁入创面，故放射治疗最好在手术当天或术后48小时内开始[2]。有研究认为在手术切除瘢痕后，是通过体液或细胞因素来吸引局部的成纤维细胞，引起增生紊乱，从而最终导致复发的，而放疗则可以调节体液和细胞因素从而避免复发[16]。 Jiang JI等[15]对体外瘢痕疙瘢痕瘩成纤维细胞进行研究发现电离辐射可引起瘢痕疙瘩成纤维细胞衰老相关基因的过表达，根据辐射的剂量和时间的不同可引起细胞周期停滞、细胞凋亡、细胞衰老等变化。有学者认为一定强度的电子束辐射不但可以摧毁异常激活的成纤维细胞而且还可以提升残存的正常成纤维细胞的功能并调控胶原的合成。有研究发现在瘢痕疙瘩的形成过程中，正常的皮肤干细胞转化为瘢痕疙瘩干细胞或祖细胞，而射线可以很大程度上逆转了这个过程。
（3）放疗无效原因
王冬冬[1]等研究表明剂量与瘢痕疙瘩治疗疗效有一定的关系，总剂量达20Gy患者的有效治疗率大于总剂量未达到20Gy的患者的有效治疗率。因此，在今后的瘢痕疙瘩的放射治疗时，我们也可以考虑加大总剂量至20Gy，比较一下总剂量10Gy与20Gy的治疗效果和副反应间，再一次研究瘢痕疙瘩的有效治疗率。与此同时，瘢痕疙瘩的放射治疗治愈率是否与超分割有关，是否可以加大单次剂量，减少放疗次数，也需要我们进一步研究。
（4）放疗的不良反应及安全性
瘢痕疙瘩术后放疗的不良反应主要包括照射区红斑、色素沉着、局部热痛、伤口感染、皮肤萎缩及毛细血管扩张等。有人认为局部使用糖皮质激素可以减轻放疗后的皮肤反应，如炎症反应和色素沉着。也有人提出对伤口进行标准化的护理，如防晒以及外用敷料，可以减少色素沉着等不良反应 [3] 。放疗诱导恶性肿瘤的发生可能依赖于照射总剂量、器官和受照时年龄，而瘢痕疙瘩术后预防复发照射剂量一般低于 20 Gy，在长期的随访时间证实照射剂量 20 Gy 以内是安全的 [4] 。并且有研究指出由于照射的面积及体积均相对较小，瘢痕疙瘩术后放疗引起肿瘤的危险性与一次胸部 CT 扫描相当，因此放疗诱发恶性肿瘤的危险可以忽略不计 [5 ] 。有学者认为小剂量的放疗诱发肿瘤的可能性很小，尤其是老年人，但存在诱发皮肤肿瘤如基底细胞癌的潜在风险，所以对于青少年进行放疗要谨慎地权衡利弊 [6 ] 。也有学者认为由于放疗潜在的致癌风险，不作为儿童瘢痕疙瘩治疗首选。
前景展望
瘢痕疙瘩是一种难治性的良性疾病，切除术后联合放射治疗不失为治疗瘢痕疙瘩的一种有前景的治疗方式。 我们需要进一步对瘢痕疙瘩的发病机制进行探索，并从微观角度探索电子线对瘢痕疙瘩细胞、分子的改变，寻求更加合适的放射治疗模式。 根据瘢痕解剖部位不同和面积大小以及瘢痕形成因素不同，放射治疗剂量和时间选择均存在个体化差异。 希望通过临床不断实践探索，使瘢痕治疗有新的突破，达到更好的疗效。
参考文献
1. 王冬冬.瘢痕疙瘩术后放疗疗效及复发影响因素分析 .吉林大学.2016.5
2 .Dinh Q, Veness M, Richards S. Role of adjuvant radiotherapy in re-current earlobe keloids. Australas J Dermatol,2004,45(3):162-166.
3. DelToro DD, Dedhia R, Tollefson TT. Advances in scar management:prevention and management of hypertrophic scars and keloids (J).Curr Opin Otolaryngol HeaNeckSurg, 2016, 24(4):322-329.
4. Yamawaki S, Naitoh M, Ishiko T, et a1. Keloids can be forced into remission with surgical excision and radiation, followed by adjuvant therapy (J). Ann Plast Surg, 2011, 67(4):402-
5. Kal HB, Veen RE, Jürgenliemk-Schulz IM. Dose-effect relationships for recurrence of keloid and pterygium after surgery and radiotherapy(J). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 74 (1):245-251.
6.费猛，汤諹.瘢痕疙瘩术后联合放射治疗的研究新进展(J).实用皮肤病学杂志, 2017,10(3):158-160