倪汉铭
南昌大学医学院 江西 南昌 330006
【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是发病率，死亡率较高的呼吸系统疾病，其典型特征为持续性的气流交换受阻。这种特征是进展性，难逆转的，它与烟草的使用以及相关的炎症反应有关。自噬是由细胞自噬体，溶酶体所介导的降解细胞内某些内容物的过程，在生理状态下参与细胞代谢与某些细胞器的更新过程。在COPD的病理过程中，肺部细胞的自噬现象发生改变，这可能与疾病本身的发展有关。本文从自噬现象的变化特征、影响因素，相关机制展开论述，旨在为相关临床与科研工作提供新的思路。
关键词：慢性阻塞性肺疾病，自噬
自噬是高度保守的分解代谢过程，通过自噬体和溶酶体维持细胞稳态，降解损坏的蛋白质或细胞器。香烟烟雾由颗粒状固相（焦油）和气相（游离自由基，有毒气体，挥发性有机化合物等）组成，可能对生物造成氧化损伤。吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要危险因素，在该疾病中患者吸烟率较高，有肺部炎症和氧化应激的发生。越来越多的证据表明，COPD中出现了自噬失调的现象，这可能与细胞的损伤直接相关。一方面，自噬的异常下调导致氧化损伤细胞内容物的清除过慢，加快COPD的进程，另一方面，其异常上升导致细胞的死亡，纤毛的损伤和肺气肿。现将相关内容总结如下。
COPD中失调的细胞自噬
由ROS带来的高水平的氧化压力和相应的肺部炎症状态导致COPD患者出现气道阻塞和肺实质破坏等病理现象。自由基理论指出，氧化应激是导致细胞衰老的主要因素。自噬是消除氧化损伤的生理稳态过程，同时也调控了炎症细胞的相关生理过程。
研究表明，自噬失调与COPD的发病机理息息相关。在从COPD患者获得的肺组织中，观察到自噬蛋白LC3B，Atg4，Atg5 / 12和Atg7增强而组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性降低，导致自噬水平提高。研究者使用16周鼠模型，用香烟烟雾（CS）处理后，观察到血小板活化因子受体（PAFR）活化诱导中性粒细胞自噬，随后Rupatadine药物处理减少了中性粒细胞的自噬死亡并减少了肺气肿的发生。更多实验还表明，自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）和氯喹等（CQ）能够减少内质网（ER）应激和细胞凋亡，同时改善暴露于香烟烟雾提取物（CSE）的大鼠的肺功能。这些证据表明自噬在香烟烟雾处理后的动物模型中被上调。
另一方面，研究者从吸烟者中分离出原始肺泡巨噬细胞，观察到与非吸烟者相比，这些巨噬细胞在被CS提取物处理后时具有更多的蛋白质聚集，自噬体积累，线粒体功能障碍以及溶酶体传递和自噬通量降低的现象，这表明吸烟引起了自噬过程的缺陷。
另一项研究使用从COPD患者中分离出来的肺组织匀浆中的人支气管上皮细胞（HBEC），结果显示这些细胞相较于非COPD的样本，自噬标记物的基线水平较高，（LC3-II，p62和泛素等）。Torin1是通过抑制mTOR可以诱导自噬的试剂，在应用后恢复了正常的自噬过程，这表明COPD患者的HBEC自噬能力受损。
受损的线粒体自噬
线粒体吞噬在进化过程中非常保守。线粒体自噬一般在线粒体受损破碎时发生，由PTEN诱导的激酶1（PINK1）介导。在COPD患者中分离出的原始HBEC中，研究人员观察到线粒体碎片增多，相关的实验表明，CSE促进了破碎线粒体增多，促使ROS等释放，这种释放可被抗氧化剂抑制。这表明线粒体的动态自噬过程受到损害可能是慢性阻塞性肺病的发病机理。从COPD患者中分离出HBEC，其较低的PARK2（一种泛素相关酶）水平和增加的PINK1水平反映受损线粒体在胞内的积累，与线粒体自噬的相对不足，线粒体相关的ROS增加。敲除相关基因的小鼠，将其暴露于CS会导致肺气肿，细胞老化和氧化修饰的增加，这被认为是线粒体自噬功能受损的结果。
COPD中过度的纤毛自噬
纤毛分为两种，感觉纤毛负责信号传递，运动纤毛负责从肺部清除粘液和污垢。自噬与纤毛发生过程和纤毛病变都有关系。一方面，自噬可以降解鞭毛内进行物质运输所需的蛋白质，因此抑制不必要的纤毛生长。自噬还可以降解抑制纤毛生长的蛋白质，从而促进纤毛生长。研究人员使用分化的小鼠气管上皮细胞（MTEC），使其在在气液界面（ALI）处受到CS的处理，发现这会导致纤毛缩短，这可能与纤毛自噬的促进有关。缺乏Becn1-/-，MapIl3B-/-或Hdac6- / Y的基因突变小鼠的自噬能力受到损害，这类小鼠在CS处理后，发现没有受到自噬所造成的纤毛缩短。这是也表明过度自噬可能会通过纤毛缩短的机制导致COPD发病。
总结和展望
在COPD中细胞自噬总体分为两种情况。一方面是细胞在ROS等刺激下，细胞自噬加强，并且导致线粒体，纤毛等受到损害。另一方面，减弱的细胞自噬可以导致细胞难以清除胞内异物以及受损线粒体的累积，这也被认为与COPD的病理过程相关。据报道，自噬促进剂可以对COPD有治疗的作用，但是自噬抑制剂也对肺气肿有缓和的作用。对于自噬在COPD 中的具体作用机制，还需要更多探索，这也会为新疗法的开发提供更多的思路。
参考文献
[1]唐赞美,王少华.细胞自噬的信号通路调控与支气管肺发育不良的关系[J].中国妇幼保健,2020,35(22):4397-4400.
[2]谭诗旖,陈适.线粒体自噬与肺部疾病的研究进展[J].基础医学与临床,2020,40(06):842-846.
[3]李忱菲,周新,李锋.线粒体自噬在COPD发病机制中作用的研究进展[J].国际呼吸杂志,2020(08):628-629-630-631-632.
[4]曾维俊,多杰.细胞自噬在肺部疾病的研究进展及发展前景[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(61):184.