赵建越
解放军第305医院检验科 北京市 100052
摘要：细胞是生命的基本单位，而线粒体作为细胞的供能单位是人体的“动力工厂”，在“动力工厂”中存在着一类重要的解偶联蛋白，即解偶联蛋白家族，而在该家族中UCP2蛋白是其最重要的组成部分之一，它存在多种组织中并在这些组织中起着能量代谢和抗氧化应激等重要的作用，本文将对其与多种疾病的相关关系进行综述分析
关键词：线粒体 UCP2蛋白 癌症 心脏疾病 糖尿病
The Progress between mitochondrial Uncoupling protein 2 and disease
ZAHAO Jian-yue SUN Yu WANG Hui-zhong
（Laboratory of the 305th Hospital of PLA, Beijing, 100017, China）
Abstract: Cell is the basic unit of life, and mitochondria as the cell energy supply unit is the human body's "power factory", in the "power factory" there is an important class of uncoupling proteins, the uncoupling protein family, UCP2 protein is one of the most important components in the family. It exists in many tissues and plays an important role in energy metabolism and antioxidant stress in these tissues.
Key words: mitochondrial UCP2 protein cancer heart disease diabetes
细胞是组成人体的最基本单位，而在细胞中线粒体起着举足轻重的作用。线粒体是人体细胞内重要的细胞器，它提供人体所需的能量，近年来线粒体的研究逐渐成为热点，对线粒体膜蛋白的研究，线粒体基因组的研究以及线粒体融合自噬等各个反面的研究，无一不成为热点的研究领域。在线粒体的内膜研究中解耦连蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）成为备受关注的对象，能够成为明星蛋白与其强大的功能是分不开的，它连接着线粒体间隙与基质，可以影响 ATP 合成，可以介导离子渗透、可以参与体内脂代谢和调控细胞内 ROS 产生等作用，与细胞的凋亡、肿瘤的产生以及脂类的代谢等相关疾病都有密切的关系，因此UCP2蛋白的研究将成为了解相关疾病的关键一环。
UCP2 分子量约为 32k D，蛋白约由 309 个氨基酸组成，。UCP2 在体内的多种器官广泛分布，如肺、胰、肾、小肠，心脏、白色的脂肪组织、脾和巨噬细胞等免疫相关组织[1,2]。UCP2能通过“质子漏”作用，使线粒体内膜外的质子直接进入线粒体基质，由此降低了内膜两侧的质子电化学梯度，使氧化过程与二磷酸腺苷 （adenosine diphosphate，ADP）磷酸化过程解偶联，从而使 ATP 合成减少，能量以热的形式释放。同时由于内膜两侧质子电化学梯度降低，呼吸链上的电子回漏减少，使活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成减少[3]。
1.UCP2与癌症
癌症，又称恶性肿瘤，是当前人类健康最大的敌人，全世界每年约有630万人被癌症夺去了生命，其中我国约有150万人死于癌症。癌症的发生发展与多种因素相关，而线粒体作为细胞的供能器官与肿瘤发生有着密切的关系。UCP2作为线粒体内的重要解偶联蛋白，其具有影响ATP合成、介导离子渗透、参与体内脂肪代谢和调控体内ROS的产生等作用。研究证实UCP2 在结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、白血病等许多恶性肿瘤组织表达水平增高。Horimoto 等[4]报道与癌旁组织的相比，结肠癌组织 UCP2 的 m RNA 和蛋白表达水平是其3-4 倍，另外肿瘤的分化程度与UCP2 的表达水平也有关系，研究结果表明在结肠增生性息肉组织中、结肠管状腺瘤组织、结肠腺癌组织三级癌症相关的组织中，UCP2 的表达率约为11.1%、58.8% 和86.0%。我们可以看到随着严重程度的增加，UCP2表达量也逐渐升高。另外，UCP2也能通过限制 ROS 的水平在肿瘤发生发展的进程中起作用，Wang 等［5］研究发现在皮肤癌的早期阶段 UCP2 表达增高，就抑制了细胞凋亡，同时线粒体内的 P53片段与抗氧化酶 SOD 作用，抑制了抗氧化酶的清除超氧化物的能力，引起活性氧增加。通过上述分析我们可以看出UCP2与癌症的发生发展关系十分密切。
2.UCP2与心脏疾病
心力衰竭是一类心肌损伤性疾病，主要由心肌梗死和心肌病等疾病引起的，由于出现了心肌结构及功能的变化，进而导致心脏功能不能满足机体需要而出现问题。在这类疾病中由交感神经兴奋、氧化应激损伤、能量代谢失衡而引起心肌细胞损伤是其重要因素。Reshima 等研究发现，过表达大鼠心肌细胞UCP2蛋白后，能明显降低线粒体活性氧的生成，进而减少氧化应激所致的心肌细胞凋亡。而Kong 等［6］发现，在心衰终末期，由于UCP2表达增加，加重心肌细胞的能量缺乏，而当我们使用拮抗剂后可抑制UCP2 表达而改善心肌能量供应和心功能，从而使心脏功能转好。
因此我们可以看出，通过以上研究在心衰早期，UCP2 的表达上调减少活性氧的生成和减少细胞凋亡等对心肌起保护的作用，而到了心衰末期，UCP2 的表达不断的增加，影响心肌能量代谢，且扰乱心肌细胞功能，加重了心衰。因此，在心衰早期适当增加UCP2的表达可能对心脏功能是有益的。
冠心病是心脏类疾病中非常重要的一类，其发病率呈逐年上升的趋势。动脉粥样硬化斑块形成则是最重要因子。其与脂质代谢紊乱、内皮功能失调、炎症反应和氧化应激水平等相关因素有重大关联。有研究表明通过UCP2上调可减轻高胰岛素血症引起的动脉粥样硬化［7］。另有研究发现，UCP2 过表达可明显抑制猪冠状动脉支架内再狭窄以及人冠脉搭桥术中使用的隐静脉内新生内膜形成［8］，进而降低疾病再发生风险。以上研究结果提示UCP2 对支架术后并发症及冠心病的发生具有保护作用。
3.UCP2与糖尿病
引起2型糖尿病两个因素为胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗受损。研究发现UCP2在糖尿病的发生中起到一个重要的角色。当β胰岛细胞中UCP2过表达时，ATP合成降低，使胰岛素分泌降低.Zhang 等[9] 用抑制剂抑制了质子漏，能够快速恢复肥胖和高糖引起的β胰岛细胞功能不全. 在动物研究发现，过表达小鼠的胰岛β 细胞中UCP2则胰岛素分泌相对减少，当敲除小鼠UCP2 后，胰岛素分泌水平增高。而也有研究表明UCP2 表达与ATP生成有关[10],由于UCP2表达的增加可减少ATP合成从而胰岛素分泌减少使血糖升高。因此,调控UCP2的表达可能会成为治疗糖尿病的新方法.
4.总结
综上所述，UCP2蛋白与多种疾病相关，其位于线粒体上的解偶联蛋白重要性不言而喻，其参加细胞功能转化中必须的质子转运、氧化应激、电子传递、ROS产生等各个方面，必定预示着其在疾病发生发展的过程中起到决定性的重要作用。因此，对UCP2的研究将会越来越深入，而且也会有更多的相关领域被开发和研究，未来在UCP2的研究上将会越来越热，必定会成为热点中的热点。
参考文献：
1. Krauss S，Zhang CY，Lowell BB． The mitochondrial uncoupling-protein homologues． Nat Rev Mol Cell Biol， 2005，6248 ～ 261．
2. Pecqueur C，Alves-Guerra MC，Gelly C，et al． Uncouplingprotein 2，in vivo distribution，induction upon oxidativestress，and evidence for translational regulation． J BiolChem， 2001，2768705 ～ 8712．
3.Echtay KS，Roussel D，Stpierre J． Superoxide activates mitochondrial uncoupling proteins． Nature，2002，41596 ～99．
4. Horimoto M，Resnick MB，Konkin TA，et al． Expression of uncoupling protein-2 in human colon cancer． Clin Cancer Res， 2004b，106203 ～ 6207.
5. Wang F，Fu X，Chen X， et al． Mitochondrial uncoupling inhibits p53 mitochondrial translocation in TPA-challenged skin epidermal JB6 cells． PLoS One， 2010，5e13459．
6.Kong YH，Gao YH，Di NN，et al． Effects of β3-Adrenergic receptor antagonist on myocardial UCP2 expression and energy metabolism inchronic heart failure rats． Heart， 2013， 99A25．
7 Gómez-Hernández A，Perdomo L，de las Heras N，et al ．Antagonistic effect of TNF-alpha and insulin on uncoupling protein 2 ( UCP-2) expression and vascular damage． Cardiovasc Diabetol， 2014， 13108．
8. Zhang Y，Zhang Y，Li WU，et al． Ncoupling protein 2 inhibits myointimal hyperplasia in preclinical animal models of vascularInjury． J Am Heart Assoc， 2017，6:002641．
9.C.Y.Zhang, L.E.Parton, C.P.Ye, S.Krauss, R.Shen, C.T.Lin, C.T.Lin, J. A. Porco Jr.,and B.B.
Lowell.Genipin inhibits UCP2-mediated proton leak and acutely reverses obesity-and hingh glucose-induced β cell dysfunction in isolated pancreatic islets. Cell Metabolism.2006;417–427.
10. De Souza CT，Araujo EP，Stoppiglia LF，et al． Inhibition of UCP2 expression reverses diet-induced diabetes mellitus by effects on both insulin secretion and action［J］． FASEB J，
2007， 21( 4) : 1153 － 1163．