曹光雄 银萧 汪小群
乐山老年病专科医院 四川省乐山市 614000
摘要：膝关节骨性关节炎是临床的常见病，多发病。臭氧具有强氧化性，具有杀菌，抗炎抗感染，止痛等作用。许多学者使用臭氧治疗膝关节骨关节炎，故本文查阅臭氧治疗膝关节骨性关节炎的相关文献，认识到臭氧治疗对KOA病情进展有积极作用，分析其作用机制，故以此文对其作一综述。
关键词：臭氧；膝关节骨关节炎。
膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis KOA）是一种在中老年人中最常见的疾病。KOA是一种以膝关节周围疼痛的慢行、进行性疾病，以膝关节基质崩解、软骨细胞减少、从而膝关节功能下降为临床特征的退行性关节病变。KOA以中老年患者多见，膝关节骨关节炎又称老年性骨关节炎。膝关节骨关节炎目前临床上常采用口服非甾体消炎止痛药及理疗，此类药物短期能缓解疼痛，但长期口服常常会导致胃肠道炎症反应。通过查阅资料发现，膝关节腔内注射臭氧具有创伤小、安全系数高、操作简便、无明显不良反应等优势，值得推广应用。
1 膝关节骨性关节炎及其形成机制
膝骨性关节炎又称退行性膝关节炎、变形性膝关节炎。国内外对本病的发病机制研究不断深入，认为关节软骨的退行性病变是发病的根本，其病理实质是以关节软骨退变为特征的内在非炎症性疾病。目前普遍认为是存在三种学说：骨内静脉淤滞及骨内高压学说，关节内部力平衡学说，软骨细胞凋亡学说。
2 臭氧治疗KOA的机制
在医学领域，医用的臭氧不是纯净的臭氧。用在关节腔注射，起到消炎、镇痛的作用。医用臭氧可提高红细胞代谢, 增改红细胞内ATP和2, 3 二磷酸甘油酸的含量, 增加组织中的含氧量。适当浓度的臭氧在人体内可作为生理激活因子,刺激人体产生多种生物效应。医用臭氧能够诱导膝骨性关节炎患者体内的抗氧化酶过度表达,释放大量免疫因子，从而清除病理过程中形成的自由基[1]。臭氧使用有利于关节腔内环境的改善，消除关节内炎症，促进组织的含氧量，修复受损的关节软骨，极大减缓关节的退化速度。
2.1 医用臭氧通过抑制炎性因子治疗KOA
大量临床研究以及基础实验已经发现在OA病人以及 OA动物模型的关节腔滑液及滑膜组织中可检测到许多炎性因子的存在。这些炎症因子被认为促进OA进展的风险因素。这些炎症因子参与软骨基质降解，并且这些炎症因子的持续存在也可能会破坏其余正常的软骨，甚至引起新的缺损。这些炎细胞因子干扰了滑膜组织的新陈代谢,导致关节组织的分解增加。
2.1.1 臭氧对白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏死因子(TNF)的作用治疗OA
前研究发现与OA相关的炎性因子为白细胞介素家族尤其是白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏死因子(TNF),炎症细胞因子在KOA的发生发展中起着非常重要的作用。白细胞介素-1（IL-1 B） 主要由活化的单核-巨噬细胞产生，IL-1具有广泛的免疫调节作用，能刺激IL-6、IL-8、MMP-1和MMP-3的表达，并能下调MMP-3抑制剂TIMP-3的表达。臭氧能有效的对IL-1起到抑制作用，明显降低IL-1与TNF-a水平，从而起到抗炎作用，显著减轻关节的炎性反应。
2.1.2 臭氧对血管内皮因子的作用治疗OA
血管内皮生长因子 (Vascular endothelial growth factor, VEGF) 是一种促血管形成因子, 可促进新生血管形成。VEGF高表达可诱导滑膜和软骨连接处新生血管形成, 破坏局部软骨, 同时引起血浆外渗、炎症细胞生成而引起局部炎症反应。罗荣等[2]研究臭氧化0.9%氯化钠溶液瘤内注射对兔VX2肿瘤低氧诱导因子-1α、血管内皮细胞生长因子表达及微血管密度形成的影响连续多次注射臭氧化0.9%氯化钠溶液可能导致肿瘤内HIF-1α、VEGF表达增加，其原因可能为短时间内连续多次臭氧化0.9%氯化钠溶液瘤内注射加重肿瘤内已有氧化应激，从而抑制脯氨酸羟化酶活性，导致肿瘤内HIF-1α灭活减少，VEGF表达增多，促进肿瘤微血管生成，促进肿瘤生长。Jin等[3]研究臭氧对鼻咽癌放疗患者血清HIF-1α、VEGF水平的影响，发现10～20μg/mL臭氧（100 mL）可下调血清中HIF-1α、VEGF水平。由此推出，一定浓度的臭氧关节腔内注射能有效降低VEGF的水平，从而减轻关节软骨的破坏，减轻关节炎。但多次臭氧注射或高浓度可能出现VEGF水平的升高。
2.2 医用臭氧通过抑制基质金属蛋白酶治疗OA
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)属于金属蛋白酶家族，参与胶原和非胶原成分降解过程的同时，也能激活其他机制金属蛋白酶前提，从而影响骨的吸收与形成，故在膝骨性关节炎的发生中起作用。关节滑液中的金属蛋白酶 (MMP) 浓度, 在长期炎症因素的刺激下可迅速升高;而透明质酸的分子量和浓度则明显降低。MMPs及其特异性组织抑制因子、转化生长因子-β1(TGF-β1)均与关节软骨的降解和增殖分化密切相关。通过抑制膝骨性关节炎中骨桥蛋白、基质金属蛋白酶3和骨桥蛋白-基质金属蛋白酶3复合体的表达，可以有效降低异常骨转化速率，改善骨组织结构[4]。同样有大量研究发现臭氧膝关节腔注射能够下调MMP-1、MMP-13等基质金属蛋白酶的表达,从而减轻其对关节软骨的降解,进而延缓OA的进程起到治疗OA的作用。
2.3 医用臭氧作用于病变部位神经末梢、中和氧自由基治疗OA
臭氧还可以刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等镇痛物质,破坏受损神经末梢释放的致痛物质。此外,臭氧能抑制蛋白水解酶及炎性因子的产生并将其灭活,形成的酶类可清除自由基、保护细胞或诱导抗氧化酶表达。近年来研究提示OA的发生发展与氧自由基关系密切。失衡的氧自由基参与炎性反应，对细胞、组织产生直接损伤，同时也影响OA患者软骨细胞基组织的修复、弹性模量及结构，导致软骨细胞修复失常，加速软骨细胞凋亡、自噬。臭氧关节腔注射减少氧自由基，从而减轻关节腔内的炎症，缓解关节炎的进展。
综上所述，医用臭氧在治疗膝关节骨关节炎中具有良好的效果，通过抑制炎症因子、基质金属蛋白酶及抑制氧自由基等，有效缓解关节炎的进程。目前对臭氧治疗骨关节的机制研究的不断深入，发现高浓度、反复臭氧注射也可能加重关节炎症，臭氧治疗OA的靶点不够确切等问题。随着临床技术手段及动物实验的不断深入，臭氧治疗关节炎的机制会越发清晰。
参考文献
[1]甘宁,程维.臭氧注射治疗对膝骨性关节炎患者MMP-3的影响[J].放射免疫学杂志,2013,26(6):838-839.
[2]张照文，臭氧化自血回输联合温针灸对类风湿关节炎血清肿瘤坏死因子-a、白介素-1B的影响[J].湖北中医药大学学报,2018,20(1):38-41
[3]罗荣, 王凌霄, 刘航,等.臭氧化0.9%氯化钠溶液瘤内注射对兔VX2肿瘤低氧诱导因子-1α、血管内皮细胞生长因子表达及微血管密度形成的影响[J].介入放射学杂志,2020,29(09):921-925.
[4]朱仕强，许建峰，黑晓燕,等.内热针干预膝骨性关节炎兔软骨下骨Ⅰ型胶原、基质金属蛋白酶3和骨桥蛋白的表达[J].中国组织工程研究,2021,25(6):2636-2642.