倪汉铭
南昌大学医学院 江西 南昌 330006
【摘要】肺癌是全球导致癌症相关死亡的主要原因之一，尽管诊断和治疗技术方面出现有了新的进步，但它仍然是全球公共卫生重点关注的问题。微核糖核酸（microRNA）与各种肿瘤（包括肺癌）的侵袭和转移有关，这凸显了了解其功能的必要性。本文旨在讨论对miRNA的相关研究，特别是针对其与肺癌的关系。本文将简述miRNA在肺癌关键细胞过程中的作用，并讨论不同种类miRNA在肺癌的生物学进展，治疗和诊断中的角色。临床试验中的一些miRNA相关治疗方法表明，该领域正在走向成熟阶段，最终可能会成为肺癌治疗，诊断和预防的有力工具。
关键词：微核糖核酸（microRNA），肺癌
一. miRNA与肺癌有直接联系
细胞增殖，分化，细胞周期调节和凋亡是miRNA广泛发挥关键作用的生物学过程。miRNA同时在包括癌症在内的各种人类疾病中发挥重要作用。Calin等首先发现了miRNA与癌症之间的现有联系。他们已经报道了miR-15和miR-16与慢性淋巴细胞白血病的发病机理有因果关系。Takamizawa等人首次发现了miRNA与肺部疾病之间关系的描述。但是，直到2011年，长非编码RNA（lncRNA）和miRNA基因才被认为是癌症分子基础的关键因素。miRNA失调与肺癌的基因组异常，表观遗传变化，miRNA的多态性，转录调节，异常的成熟途径，ceRNAs（竞争内源性的RNA）和转录因子-蛋白质相互作用等各种机制有关。miRNA-7，15a，27a,29等靶基因被确定与肺癌的转移，外泌等相关，但它们相关分子通路尚不明确。同时，使用miRNome分析（人miRNA基因组中表征的miRNA序列）的基因检测报告和高通量技术（如定量实时PCR，miRNA微阵列技术和下一代测序（NGS））已被用于研究肺癌和许多其他癌症。
二.miRNA与肺癌的转移
肿瘤细胞从原发性肿瘤开始到远处器官的位置转变被称为转移。超过90％的非小细胞肺癌（NSCLC）死亡是由于远处转移引起的。在2007年，罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）等发现像miRNAs参与了肿瘤的侵袭和转移发展。后来，通过鉴定更多在转移的各个步骤中起重要作用的miRNA，术语metastamiR被创造为与转移相关的miRNA。研究表明，转移过程的每个步骤都有其特定的miRNA。其具体机制尚不明确。例如，miR-183的表达水平与肺癌转移趋势呈负相关，研究者推测miR-183是潜在的转移抑制剂。Ezrin（也称为Cytovillin或Villin-2）是一种具有3R-UTR靶位的miR-183靶标蛋白。这种细胞质外围膜蛋白与肌动蛋白细胞骨架接触，并在细胞表面结构粘附，迁移和组织中起关键作用。因此miR-183的过表达对肺癌细胞的迁移和侵袭能力具有抑制作用。克劳福德等证明miR-126在肺癌细胞系中的过表达将通过直接作用于Crk蛋白而导致粘附，迁移和侵袭减少。
Crk是一种衔接蛋白，可在粘附，运动和细胞生长的细胞内信号通路中介导酪氨酸激酶和小G蛋白的相互作用。
三.miRNA是肺癌的生物标记物
肺癌患者的血清和血浆中存在表达上调/下调的miRNA。Leidinger等选择了235种与NSCLC和慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关的miRNA，他们观察到微阵列筛选结果与qRT-PCR数据之间的一致性。他们认为miR-20b-5p，20a-5p，17-5p和106a-5p是NSCLC与对照区别的有效标记，miR-26a-5p，328-3p和1224-3p是NSCLC与COPD区别的有效标记。Bianchi等根据从血清中检测到的34种miRNA，开发出相关的检测方法，在无症状的高危人群中以80％的准确度鉴定早期NSCLC的患者。此外，他们能够区分良性和恶性病灶，并检测可能的恶变进展。但是，miRNA对肺癌诊断的特异度仍存在争议。
四. miRNA在肺癌中的临床应用
miRNA靶向多种基因的多效性使其成为癌症治疗研究的理想靶标。与基于蛋白质的药物分子和基于质粒DNA的基因治疗相比，miRNA的毒性低，免疫应答降低。由于其能够阻止涉及生长，增殖，细胞周期调控和抗凋亡信号转导的基因的翻译，miR-34家族是第一个被考虑用于治疗应用和确立miRNA治疗概念的miRNA。通过动物实验，研究者开发出抗miRNA寡核苷酸（AMO），用于沉默充当肿瘤转移促进因子的miRNA。
对于有抑制癌症作用的miRNA，研究者已经开发了几种策略来增强功能的功效，例如化学修饰的RNA寡核苷酸。2'-O-甲基，2'-O-甲氧基乙基等修饰的miR，被用于结肠癌和肝癌的治疗。
基于肽核酸（PNA）的miRNA治疗剂是另一类化学修饰的miRNA。这些分子已被用来改变癌细胞中的基因表达。在这方面，聚精氨酸肽（R8）缀合的抗miR-221 PNA与乳腺癌细胞系中表达的miR-221特异性相互作用。但是，到目前为止，尚无描述PNA在肺癌中使用的报道。PNA偶联的miRNA的优点是靶细胞的吸收无需额外的转染药物。
在2005年研究者针对miR-16，miR-122，miR-192和miR-194进行静脉内注射特异性拮抗剂，这有效且持久地降低各种器官（例如肺）中相应的miRNA水平。同时miRNA置换的实验也有进行，例如Let-7是用于肺癌治疗的miRNA之一。此miRNA靶基因KRAS是一种致癌基因，且频繁突变于肺癌。
五．小结与展望
miRNA对肺癌的病理过程有深刻的意义。miRNA可以正性和负性的方式在细胞生理过程中起到作用，其失调对肿瘤的发生，生长，转移有很大影响。当前对miRNA的了解尚不够深入，深究相关机制，可以对癌症的机理有更深的了解，并且为新药品的开发提供更多的思路。
参考文献
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