罗彩燕1,2 罗泊涛1
（1广东医科大学病理学系；2广东医科大学附属医院病理诊断与研究中心；广东湛江524000）
摘要 卵巢癌肉瘤（Ovarian carcinosarcoma，OCS）是由癌和肉瘤两种成分构成的高度侵袭性肿瘤，具有易转移、进展快和预后差的特点。单一机构、国家或多中心常常将OCS排除在前瞻性临床试验之外，临床上一直缺乏OCS早期诊断分子标志物和统一的治疗方案。近年来在OCS类型、组织学起源、发生机制、肿瘤演进和治疗等方面研究取得了一些进展。本文就OCS临床病理及治疗进展进行综述，为寻找OCS早期诊断分子指标和治疗靶点提供理论基础。
关键词 卵巢上皮性癌；癌肉瘤；组织学起源；病理；靶向治疗
Advance in research on ovarian carcinosarcoma
LUO Cai-yan 1,2 , LUO Bo-tao 1 (1. Department of Pathology, Guangdong Medical University, Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA. 2.Pathological diagnosis and Research Center, affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang 524001, Guangdong,CHINA. )
Abstract Ovarian carcinosarcoma (ovarian carcinosarcoma, OCS) is a rare and aggressive tumor with components of carcinoma and sarcoma, characteristics of early metastasis, rapid progression and poor prognosis. Currently, it is difficult to establish multi-center clinical trials for OCS due to rare occurrence of this disease, and the molecular mechanisms underlying OCS are still unclear. The lacks of determined biomarkers impede the development of innovative techniques for early OCS diagnosis and establishment of effectively therapeutic regimens. The complexity of cellular origin, morphological and molecular heterogeneity, and the mechanisms underlying progression of OCS need to be further elucidated, This review summary the updated information of molecular mechanism and targeted therapy for OCS .
Keywords epithelial ovarian cancer; carcinosarcoma; histological origin; pathological changes; targeted therapy
卵巢恶性肿瘤是导致妇女死于癌症的第五大原因[1]。卵巢癌肉瘤（OCS）来源于生殖嵴内 Müller 结节或胚胎发育过程中的中胚层，又称为卵巢恶性苗勒氏混合瘤（malignant mixed Müllerian tumor，MMMT）或恶性中胚叶混合瘤（malignant mixed mesodermal tumor，MMMT）。OCS占卵巢肿瘤约1.1%（42/3731）[2]，占16岁以上卵巢癌的1.3%（11/822）[3]和卵巢肉瘤的85.1%（40/47）[4]。OCS患者平均诊断年龄为65.43±12.21岁[5]，50％左右的OCS处于FIGO（International Federation of Gynecology and Obstetrics）Ⅲ~Ⅳ期[2, 5,6-8]，超过90%的OCS扩散至卵巢外部位，大多数患者在初次治疗结束后1年内局部或远处复发[9]，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期复发率分别为50%（3/6）、100%（6/6）、90%（37/41）和100%（11/11），平均复发时间6.4个月[8]。OCS总体生存率中位数2年[9-10]，5年生存率26.63%[5]。本文对OCS组织学类型、起源及其机制、肿瘤演进分子机制和靶向治疗进展进行综述，旨在为寻找OCS早期诊断分子指标和治疗靶点提供理论基础。
1 OCS组织学类型
OCS是由癌（上皮）和肉瘤（间叶）两种成分所构成。癌成分有浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和鳞状细胞癌，以浆液性癌和子宫内膜样癌常见。肉瘤成分按其来源分为同源亚型（来源于苗勒管系统成分）和异源亚型（非苗勒管系统成分）；同源亚型：子宫内膜样间质肉瘤、纤维肉瘤和平滑肌肉瘤；异源亚型：软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤和脂肪肉瘤。癌成分CK弥漫强阳性表达，肉瘤成分常表达Vimentin、Desmin和SMA，可有CK灶性表达。CK7阳性和CK20阴性支持苗勒管上皮起源。
2 OCS组织学起源及其机制
以往一直认为OCS是肉瘤亚型，但越来越多证据表明OCS是一种化生性癌[11]，其肉瘤成分是由癌去分化所致[12]。卵巢上皮性癌组织学起源主要有传统卵巢表面上皮化生、二元理论与卵巢外（输卵管）起源和多起源等学说。
传统卵巢表面上皮化生学说认为卵巢上皮性肿瘤都起源于卵巢表面上皮，是卵巢表面生发上皮向卵巢间质内凹陷形成“卵巢上皮包涵体”，继发化生性改变，最终转变成苗勒管上皮。然而，苗勒管上皮来源的卵巢癌与卵巢表面生发上皮在免疫表型上有所不同，如PAX8、PAX2等生物学印迹在大多数卵巢癌中表达，但在卵巢表面生发上皮中不表达[13]，提示传统卵巢表面生发上皮化生学说仍存争议。
二元理论与卵巢外起源学说认为大部分卵巢高级别浆液性癌起源于输卵管伞端，低级别浆液性癌可能来源于卵巢表面生发上皮，也可能来自输卵管表面上皮[14]。Shih等[15]提出卵巢癌二元理论：卵巢癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型：低级别卵巢浆液性癌、低级别卵巢子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌、粘液癌和移行细胞癌；Ⅱ型：高级别卵巢浆液性癌、高级别卵巢子宫内膜样癌、未分化癌和癌肉瘤。Ⅰ型卵巢癌常见良性—交界性—癌过渡，临床生长缓慢、多为早期，预后较好；以KRAS、BRAF、ERBB2、CTNNB1、PTEN、PIK3CA、ARID1A和PPP2R1A的特定突变为特征，基因型相对稳定，很少携带TP53突变 [14]。Ⅱ型卵巢癌无前驱病变，临床进展迅速、侵袭性强，发现时常有盆腹腔广泛性种植；缺乏KRAS、BRAF或ERBB2突变[16]，基因型高度不稳定，极易发生DNA扩增或缺失，以TP53基因突变最常见[14,16]，通过基因突变或启动子甲基化干扰BRCA表达[14]。
多起源学说认为卵巢高级别和低级别浆液性癌均可能来自于输卵管[14]，卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌起源于异位子宫内膜[17]，卵巢粘液癌和移行细胞癌可能来自于卵巢旁Walthard细胞巢[18]；卵巢未分化癌和癌肉瘤可能来源于卵巢表面生发上皮，但也有OCS可能起源于输卵管的报道[19]。
目前认为OCS起源有4种学说：（1）双细胞碰撞学说(two cell collision theory)即多克隆学说：两种不同的肿瘤类型，癌和肉瘤是相互独立的，最终碰撞形成癌肉瘤。（2）单克隆细胞学说(monoclonal cell theory)：肉瘤和癌细胞起源于共同的干细胞前体，在肿瘤发生早期可能经历了异向分化。Armstrong等[20]报道17例肉瘤样尿路上皮癌中癌和肉瘤成分呈一致p53表达模式，See等[19]报道OCS中高级别浆液性癌和软骨肉瘤均呈p53和p16弥漫阳性，Schipf等[21]应用比较基因组杂交和荧光原位杂交技术对30例卵巢和子宫癌肉瘤进行检测发现在第8q和20q染色体上有特征性和频繁染色体扩增（分别为42%和70%），其FISH显示c-myc（8q24.12）和ZNF217（20q13.2）扩增率分别为78%和87%，ZNF217扩增主要见于癌和肉瘤，c-myc扩增主要见于癌；以上结果支持卵巢和子宫癌肉瘤单克隆起源且应被视为化生性癌。（3）转化学说(conversion theory)：一种原始细胞类型分化为第二种细胞类型。Shariftabrizi等[22]从患者腹水中分离和培养原发性OSC株，细胞株呈双相实体瘤形态改变，并可观察到癌细胞在体外转化为肉瘤细胞的现象。（4）上皮—间质转化（EMT）学说：单一上皮细胞克隆增生，经EMT形成癌肉瘤。Menderes等[12]应用全外显子序列（WES）技术对63例新鲜冰冻子宫和卵巢癌肉瘤活检组织、5株原代癌肉瘤细胞株、分离的癌和肉瘤灶进行多区域WES检测，发现TP53和MBD3（NuRD染色质修饰复合物的CHD4/ Mi2b成员）频繁缺失，PIK3CA、CCNE1、TERT和c-MYC染色体片段频繁扩增，组蛋白H2A和H2B突变且含有组蛋白簇6p染色体片段显著扩增，提示组蛋白2A和2B突变是EMT潜在的驱动因素和促进向肉瘤方向转化。
3 OCS肿瘤演进的分子机制
OCS存在TP53频繁缺失和p53抑癌基因突变，后者大多数是置换突变，可能与DNA合成和修复自发错误有关，并非暴露于致癌物所致。Kurman等[14]发现II型卵巢癌（包括OSC）有分子改变，通过基因突变或启动子甲基化干扰BRCA表达，基因高度不稳定性是其显著特点。OSC中TP53突变率为83%（10/12）和同源重组（HR）基因突变率为33%（4/12）[23]。OSC中c-myc（8q24.12）和ZNF217（20q13.2）扩增率分别为78%和87%[21]。EGFR、HER-2、VEGF、IGF-1R和IGF-II在子宫癌肉瘤中均有过表达，虽然缺乏上述途径的相关数据，但间接证据表明了EGFR、HER-2、VEGF、IGF等通路可能参与了OCS。然而，p53、BRCA、c-myc等基因突变与OCS预后关系尚不明确。
4 OSC靶向治疗
在缺乏随机数据的情况下，OCS患者的化疗方案主要基于其它卵巢癌和肉瘤亚型的数据以及回顾性数据。因此，需要新的治疗方法，以获得更好治疗效果。近年来靶向治疗在卵巢癌治疗领域取得了较大的进展。
4.1 HER2靶向药物 TDM-1（Ado-trastuzumab emtansine，曲妥珠单抗-美坦新偶联物）是一个靶向HER2 抗体药物结合物（ADC），含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗(Trastuzumab)和微管抑制剂DM1（美登素—Maytansine衍生物），二者通过稳定硫醚连接物（MCC）共价连接。TDM-1与HER2受体亚结构区IV结合，引起受体介导内化和导致溶酶体降解，使DM1在细胞内释放，DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致细胞周期停止和细胞凋亡。
Nicoletti等[24] 观察了T-DM1对原代HER2阳性和HER2阴性子宫和卵巢癌肉瘤细胞株的体内外作用，发现T-DM1可显著地抑制HER2表达的细胞株增殖和诱导G2/M期细胞周期停滞，并可抑制过表达HER2的癌肉瘤异种移植瘤体内的肿瘤形成，提示T-DM1可能是HER2阳性、化疗难治性子宫和卵巢癌肉瘤患者的一种新治疗方案。SYD985 是一种新型HER2靶向抗体药物结合物，Menderes等[25]比较了SYD985与T-DM1对原发性子宫和卵巢异质性HER2/neu表达的癌肉瘤（CS）作用效果，SYD985和T-DM1在有效应细胞存在的情况下诱导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）对HER2/neu表达低和高的CS细胞株的水平相似，相反，在没有效应细胞的情况下，SYD985效力是T-DM1的7~54倍；与T-DM1不同，SYD985能诱导HER2/neu 0/1+肿瘤细胞与HER2/neu 3+细胞的有效旁观者杀伤，SYD985可以代表一种新型高效HER2靶向抗体药物结合物来对抗HER2表达的CS。
4.2 PARP 抑制剂 PARP（poly（ADP-ribose）polymerase，多腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂是近年来卵巢癌治疗领域的最大进展，可用于初始和复发治疗后的维持治疗、多线化疗后代替化疗（即所谓 “去化疗”）[26]。PARP抑制剂通过阻断酶功能来抑制碱基切除修复和捕获PARP，从而抑制肿瘤细胞DNA损伤后修复（DNA复制叉停滞和双链断裂），促进细胞凋亡，增强放疗、烷化剂及铂类化疗疗效。BRCA（BRCA1和BRCA2）是重要的抑癌基因，BRCA1/2 突变是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征主要的危险因素，BRCA突变携带者易患妇科恶性肿瘤尤其卵巢高级别浆液性癌。BRCA突变导致基因重组功能缺失和DNA修复通路缺陷，此外，PARP抑制剂还与BRCA1或BRCA2突变（或未发现的基因突变）协同杀死肿瘤细胞。
Pennington等[23]采用靶向捕获和大规模平行基因组测序中发现31%（115/367）卵巢癌有同源重组（HR）基因突变，其中胚系、体细胞和同时具有胚系和体细胞HR突变率分别为24%（87/367）、9%（32/367）和1%（4/367）；其中HR突变中55%（68/123）、19%（23/123）和26%（32/123）分别发生于BRCA1、BRCA2和其余11个HR基因（ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、FAM175A、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C和RAD51D1–2）上；胚系、体细胞HR突变和无HR突变者中位总生存率分别为66、59和41个月。综上，胚系BRCA1和BRCA2突变相关的卵巢癌对PARP抑制剂治疗有较高的反应率，除了BRCA1和BRCA2以外的HR基因突变的卵巢癌也会对PARP抑制剂产生反应，建议PARP抑制剂试验应针对卵巢非浆液性癌和浆液性癌。
Olaparib（奥拉帕利）是一种口服PARP抑制剂，针对有BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者，初始含铂治疗后缓解者使用Olaparib比安慰剂延长中位无进展生存期达36个月以上[26]。Olaparib单药治疗BRCA1/2突变和铂耐药卵巢癌患者也具有潜在的临床应用前景。Kaufman等[27] 应用Olaparib治疗193例铂耐药（铂治疗6个月内复发或不宜进一步铂治疗）卵巢癌患者（178例卵巢癌，4例输卵管癌和11例原发性腹膜癌；76.7% BRCA1突变，22.8% BRCA2突变，0.5% BRCA1和BCRA2突变），结果发现：肿瘤缓解率为31.1%（95%CI，24.6-38.1）、稳定疾病≥8周的总有效率为40.4%（95%CI，33.4-47.7）、总中位缓解时间225天、无进展生存期7个月和中位总生存率16.6个月。
Niraparib（尼拉帕利）是一种口服PARP 1/2抑制剂，针对晚期高危、不论BRCA1/2状态的患者，初始含铂治疗后缓解者使用Niraparib比安慰剂无论在整体人群、HRD（同源重组缺陷）阳性或HRD阴性人群中，中位无进展生存期均有明显改善[26]。Mirza等[28]观察Niraparib在553例（Ⅲ和Ⅳ期共491例）铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的疗效，根据是否存在胚系BRCA突变进行分组：gBRCA队列中niraparib组（138人）和安慰剂组（65人）中位无进展生存期为21.0个月和5.5个月；非gBRCA队列中niraparib组（234人）和安慰剂组（116人）中位无进展生存期为9.3个月和3.9个月，非gBRCA队列HRD阳性亚组niraparib组（106人）和安慰剂组（56人）中位无进展生存期为12.9个月和3.8个月，提示铂敏感复发性卵巢癌患者中无论是否存在gBRCA突变或HRD状态，接受niraparib治疗的患者中位无进展生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者。
OCS罕见，难以明确其BRCA1和BRCA2突变率。Pennington等 [23]发现33%（4/12）OCS患者有HR突变（BRCA1、FAM175A、RAD51C等3个胚系HR突变和1个BRCA1体细胞HR突变），认为PARP抑制剂可能有效。此外，Rigakos[29]提出并描述BRCAness（BRCA样肿瘤），认为一些散发性卵巢肿瘤与BRCA1/2胚系突变携带者肿瘤共有的表型特征，并反映了类似的致病分子异常。BRCA样肿瘤对DNA损伤因子（如铂类药物）特别敏感，因为BRCA介导的DNA修复机制不足，对其他DNA修复途径的额外抑制会导致HR缺陷细胞的合成致死性；PARP抑制剂可用于治疗BRCA样卵巢肿瘤。Glaser等[30]发现OSC异种移植瘤模型缺乏对EGFR、VEGFR、IGF-1R和PARP抑制剂的反应，OSC细胞系PH003的p.Gly12Asp存在KRAS突变有关，表明单纯基因过度表达或扩增不足以预测靶向治疗的疗效，需要更好的反应预测标记。
5 结语
越来越多的证据支持OCS单克隆上皮细胞起源，且经历肉瘤样去分化，OCS本质是化生性癌。有关卵巢上皮性癌（EOC）的研究发现：携带胚系BRCA1/2基因致病性突变的患者遗传风险很高。美国国家癌症综合网络指南推荐将BRCA突变检测作为所有EOC患者的重要前提，有EOC患病风险的家族成员也应进行癌症筛查及有效地癌症预防。未来研究中可以通过探讨OCS的致病基因和发病的分子机制，从基因层面对OCS进行筛查和早期诊断，建立相关肿瘤分子检测进行靶向治疗来改善预后。
参 考 文 献
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基金项目:国家自然科学基金面上项目(编号：81572606)、广东省“扬帆计划”引进紧缺拔尖人才项目(编号：201433007)
通信作者：罗泊涛，男，副教授， 硕士生导师