肖天池，崔海涛，周鹤洋，徐家丽，黄俊，黄初升
南宁师范大学化学与材料学院，广西 南宁 530100
摘 要：香豆素是许多天然产物和药物分子的核心骨架，其衍生物在光学材料领域也有广泛应用。基于可见光促进作用，发展了一种在弱碱条件下区域选择性合成 3-烷基取代香豆素衍生物的新方法，该方法条件温和且不需额外添加氧化剂，其反应过程是氧化还原中性的。
关键词：香豆素；可见光促进；烷基化
中图分类号：O621.3 文献标志码：A
Visible-light Promoted Synthesis of 3-Alkyl Substituted Coumarin Derivatives under Weak Base Condition
XIAO Tian-chi, CUI Hai-tao, ZHOU He-yang, XU Jia-li, HUANG Jun, HUANG Chu-sheng
(College of Chemistry and Materials, Nanning Normal University, Guangxi Nanning 530100, China)
Abstract: Coumarins are widely found in natural products and pharmaceuticals. Their derivatives are also widely used in optical materials field. Based on visible-light promoted photocatalysis, a new method has been developed to construct 3-alkyl substituted coumarin derivatives under weak base condition. The mild approach is redox neutral without oxidant.
Key words: coumarins; visible-light promoted; alkylation
作为一类含氧杂环化合物，香豆素是许多天然产物和药物分子的核心骨架[1]，其衍生物在光学材料领域也有广泛应用[2]。基于其重要性，发展对香豆素衍生物进行结构修饰的新方法成为了有机合成化学和药物化学领域的研究热点之一。近年来，科学家们发展的 C–H 键区域选择性官能团反应为香豆素衍生物的结构修饰提供了简洁高效的新思路[3]。当中，基于过渡金属催化、可见光促进等策略[4-8]，实现了香豆素衍生物的 3-位烷基化反应。这些反应具有高效性、高区域选择性等优点，但是，大多需要使用强氧化剂或强酸等苛刻的反应条件。在这一背景下，本文基于可见光促进光氧化还原催化体系，发展了弱碱条件下合成 3-烷基取代的香豆素衍生物的新方法。该方法经历氧化还原中性的反应过程，不需额外添加氧化剂， 反应条件温和。
1实验部分
1.1仪器与试剂
Brucker AVANCE-Ⅲ (300 M)核磁共振波谱仪。反应、分离纯化过程中使用的试剂均为分析纯。
1.2实验方法
1.2.1制备反应底物
反应过程中需要使用的香豆素类底物可以通过商业购买或者利用已有文献报道的方法合成[9]。反应所需的烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯则使用 N-羟基邻苯二甲酰亚胺和相应的羧酸经由酯化反应制备[10]。
1.2.2合成 3-烷基取代的香豆素衍生物
首先向 10 mL 的试管中加入 0.3 mmol 的香豆素衍生物，烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯
(0.2 mmol), 光敏剂 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 (1 mol%) 和K3PO4 (2 equiv.)。然后用胶塞密封后除
* 基金项目：广西自然科学基金青年科学基金项目（2018GXNSFBA281139），广西科技基地和人才专项项目青年创新人才科研专项（桂科 AD20159047）
通讯作者：黄俊（1988-），男，讲师，硕士生导师；黄初升（1959-），男，教授，博士/硕士生导师
气并用氩气进行保护，再向反应管中加入 2 mL 的 DMSO，进一步除气加氩气保护。接着将反应液置于 5 W 蓝色LED 灯照射下室温搅拌，并在 12 小时后监测反应完全。加入 5 mL 水后用乙酸乙酯萃取三次(10 mL × 3)，在用饱和食盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干有机溶剂，最后利用硅胶柱层析的方法对粗产品进行纯化得到目标产物 3-烷基取代的香豆素。
2结果与讨论
2.1反应条件的筛选
选用香豆素（1a）和 N-羟基邻苯二甲酰亚胺环己基羧酸酯（CyCOONPhth, 2a）作为模板底物开展研究工作。通过换用不同的光敏剂、碱、溶剂等条件，确定了反应的最优条件为： 以 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 作光敏剂、K3PO4 作碱、DMSO 为溶剂，在 5 W 蓝色 LED 灯照射室温条件下反应 12 小时。
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2.2底物拓展
获得最优条件后，换用不同烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯和香豆素衍生物，对反应的底物适用性进行了考察。结果表明一级、二级、三级烷基和苯环含其它取代基的香豆素均适用于该反应，并能以 48-82%的收率得到烷基化的目标产物。
表 2 底物适用范围
Table 2 Scope of substrates
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2.3产物的表征数据
3-cyclohexyl-2H-chromen-2-one (3a): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.33 (m, 3H), 7.32 – 7.18 (m, 2H), 2.87 – 2.63 (m, 1H), 2.05 – 1.89 (m, 2H), 1.87 – 1.67 (m, 3H), 1.52 – 1.22 (m, 5H).
3-(4,4-difluorocyclohexyl)-2H-chromen-2-one (3b): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 – 7.49 (m, 3H), 7.37 – 7.20 (m, 2H), 3.00 – 2.77 (m, 1H), 2.32 – 2.14 (m, 2H), 2.12 – 1.60 (m, 6H).
3-propyl-2H-chromen-2-one (3c): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.35 (m, 3H), 7.33 – 7.20 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 – 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
3-(tert-butyl)-2H-chromen-2-one (3d): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
3-cyclohexyl-7-methoxy-4-methyl-2H-chromen-2-one (3e): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 – 6.70 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94 –2.77 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 –2.07
(m, 2H), 1.87 – 1.50 (m, 6H), 1.40 – 1.31 (m, 2H).
3结论
本文基于可见光促进的氧化还原中性反应体系，发展了一种操作简便、条件温和的新方法用于实现香豆素的区域选择性烷基化反应。该方法底物适用范围广、官能团兼容性 好，将为香豆素类药物、材料的开发提供合成方法。
参考文献
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基金项目：广西自然科学基金青年科学基金项目（2018GXNSFBA281139），广西科技基地和人才专项项目青年创新人才科研专项（桂科 AD20159047）
通讯作者：黄俊（1988-），男，讲师，硕士生导师；黄初升（1959-），男，教授，博士/硕士生导师