王培云，张雪，秦媛，陈红英，周璇，卫丹
陕西国际商贸学院，陕西西安，712046
摘要：糖尿病是一种以高血糖和多种并发症并存为特征的慢性内分泌代谢疾病。目前广泛应用于糖尿病临床治疗的药物主要有胰岛素、胰岛素类似物、非胰岛素口服降糖药和遗传药物。药物传递系统被认为可以提高胰岛素类药物的稳定性、提高生物利用度及进行智能化给药。本文综述了近年来药用高分子纳米体系作为胰岛素给药系统的研究进展。
关键词：糖尿病，药物传递，胰岛素，纳米粒子
1 引言
近几十年来，糖尿病的患病率在全球范围内呈上升趋势。目前，糖尿病已成为仅次于心血管病和恶性肿瘤的一种严重的非传染性疾病。糖尿病是一种以高血糖和多种并发症为特征的内分泌代谢疾病，是最常见的慢性疾病之一，已成为当今一个紧迫的健康问题。[1]
糖尿病的发病机制比较复杂。目前，广泛应用于糖尿病临床治疗的药物主要有胰岛素、胰岛素类似物、非胰岛素口服降糖药和遗传药物。胰岛素及其类似物的主要生理功能是调节体内糖、脂肪和蛋白质的代谢，将血糖维持在正常范围内。[2]其中，反复常规皮下注射胰岛素是胰岛素依赖性糖尿病患者的标准治疗方法。但患者的注射依从性差，往往无法达到稳定的血糖浓度。胰岛素作为一种蛋白质药物，其口服生物利用度较低、人体胰岛素稳定性差、体内代谢快等缺点限制了其在临床中的应用。[3]长期皮下注射和口服造成的酶促降解、化学不稳定和胃肠道吸收功能较低等不良反应仍没有良好的解决方法。
药物传递系统在许多方面具有潜在益处，如提高药物的稳定性、提高生物利用度及实现智能化胰岛素给药过程。因此，根据药物和糖尿病的特点，开发合适的给药系统是十分必要的。本文就近年来胰岛素给药系统进行综述，以期为在糖尿病治疗领域的应用提供参考。
2 给药系统在胰岛素给药中的应用
药物传递系统的载体主要包括脂质体、聚合物基纳米粒子（NPs）和无机NPs。这些纳米载体在保护药物不被酶降解、提高药物稳定性、克服体内不同的生物屏障、提高药物的生物利用度等方面都有潜在的应用价值。同时可以作为一种智能化系统，模拟内源性胰岛素输送，对外界信号具有非线性响应，从而降低低血糖的风险，获得更好的患者依从性。而且，它们在更精确地将药物递送到靶点和长期在靶点内维持和控制释放药物方面有很好的表现，可以使不良副作用最小化。
2.1 纳米脂质体
脂质体是由磷脂自组装的一个或多个脂质双分子层组成的球形囊泡。具有良好的生物相容性、生物降解性、免疫原性差、对酶降解的保护作用和细胞特异性靶向性等优点，是药物传递领域中很有吸引力的载体。
Wang等人[3]设计了一种给药系统来克服黏液和上皮屏障，提高口服胰岛素的生物利用度。在该体系中，牛血清白蛋白（BSA）被吸附到载胰岛素的阳离子脂质体（CLs）上，形成蛋白冠脂质体（PcCLs）。研究表明，在体外和体内实验中，PcCLs的摄取量和经上皮通透性分别比游离胰岛素高3.24倍和7.91倍，对Ι型糖尿病大鼠具有显著的降血糖作用，可使其口服生物利用度提高11.9%。
2.2 聚合物纳米球/胶囊
Yu等人[4]开发了一种新型无痛微针阵列贴片，包含缺氧和H2O2双敏感二嵌段共聚物自组装的装载胰岛素的囊泡，可用于葡萄糖反应性胰岛素递送。当血糖升高时，葡萄糖通过聚合物双层膜扩散与GOx相互作用，产生H2O2，使微环境局部缺氧，然后聚体基囊泡解离释放胰岛素。该系统能有效清除葡萄糖氧化产生的H2O2，避免对机体造成组织损伤，增强GOx活性，提高葡萄糖反应性。体内实验表明，该智能胰岛素贴剂可有效调控Ι型糖尿病小鼠的血糖达10小时。
Gu等人[5]设计了一种可注射的酸降解聚合物网状体系，用于胰岛素负载与输送。该系统可以增加自身比表面积，大大改善葡萄糖与其氧化酶的相互作用，使系统的葡萄糖反应更快。
体内研究证实，对Ι型糖尿病大鼠单次注射所开发的纳米体系可维持血糖正常状态最长可达10天。
2.3 聚合物纳米凝胶
纳米凝胶作为新型聚合载体，可以保护胰岛素免受酶降解，将其运送到肠道，并有效控制预载药物的释放速率。同时，智能纳米水凝胶可以根据外界环境（如pH值和温度等）变化来调控胰岛素释放。
Kristy等人[6]设计了一类pH响应的小麦胚芽凝集素功能化复合水凝胶，用于口服胰岛素。该纳米凝胶由甲基丙烯酸（MAA）和聚乙二醇（PEG）组成。当到达中性pH的肠道环境时，MAA的羧基被脱质子化，导致聚合物链之间的离子排斥，水凝胶网络的筛孔增大从而释放药物。
Gu等人[7]设计了具有质子海绵效应的均匀可注射纳米凝胶，用于胰岛素的闭环给药释放系统。将载有GOx和CAT的纳米胶囊包覆在pH响应型壳聚糖基体交联形成的纳米凝胶中。在高血糖条件下，壳聚糖侧链上的大量氨基与葡萄糖酸发生质子化作用。凝胶“海绵”在静电斥力作用下体积发生了5倍的变化，从而释放了内含的胰岛素。
3 结论与展望
到目前为止，随着糖尿病研究的深入，研究者们在开发新型胰岛素给药系统方面开展了大量的工作。近年来的文献大多集中在了可生物降解的天然和合成聚合物及其衍生物作为胰岛素纳米载体的开发和应用上。今后，开发一种安全、无毒、可生物降解、适应个体差异的给药系统，以及更多具有合适材料和合理结构的智能给药系统，实现口服给药后药物在血液中的可控持续释放是必不可少的。
4 参考文献
[1] Yue Y. L., Xiang Y. X., Yuan T., Zi L.L., Yan C.G., et al. A review of biodegradable polymeric systems for oral insulin delivery. Drug Deliv. 2016, 23(6):1882-1891.
[2] Zhao R.C., Lu Z.G., Yang J., Zhang L.Q., Li Y., et al. Drug Delivery System in the Treatment of Diabetes Mellitus. Front. Ront. Bioeng. Biotech. 2020, 8:1-13.
[3] Wang A. H., Yang T. T., Fan W. W., Yang Y. W., Zhu Q.L. et al. Protein corona liposomes achieve efficient oral insulin delivery by overcoming mucus and epithelial barriers. Adv. Healthc. Mater. 2018, 1801123.
[4] Yu J., Qian C., Zhang Y., Cui Z., Zhu Y., Shen Q., et al. Hypoxia and H2O2 dual-sensitive vesicles for enhanced glucose-responsive insulin delivery. Nano Lett. 2017, 17:733-739.
[5] Gu Z., Aimetti A.A., Wang Q., Dang T.T., Zhang Y.L., et al. Injectable nano-network for glucose-mediated insulin delivery. ACS Nano, 2013, 7:4194-4201.
[6] Wood K.M., Stone G.M., Peppas N.A. Wheat germ agglutinin functionalized complexation hydrogels for oral insulin delivery. Biomacromolecules, 2008, 9, 1293-1298.
[7] Gu Z., Dang T. T., Ma M., Tang B. B., Cheng H., et al. Glucose responsive microgels integrated with enzyme nanocapsules for closed-loop insulin delivery. ACS Nano, 2013, 7, 6758-6766.
本论文由陕西省大学生创新创业训练计划项目（项目名称：温敏磁性阿霉素分子印迹聚合物的制备及其释药行为研究，项目编号：S202013123024）支持发表。