李倩
国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心
摘要 新冠病毒（COVID-19）是一种具有高传染性和高隐蔽性的新型冠状病毒。而接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。本论文根据国内外的研究现状，着重针对国内新冠病毒疫苗技术的专利申请情况进行梳理与分析。
关键词 新冠病毒 疫苗 专利
前言
新冠病毒自2019年12月以来在全球肆虐，是21世纪人类遭遇的第三次冠状病毒袭击，可引起严重的人类呼吸系统疾病，具有较高的致死率。目前，尚无有效的药物用于治疗新冠病毒，开发针对性的疫苗是避免病毒大范围传播，疫情防控的长期有效办法。接种疫苗不仅是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，而且对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。本论文根据国内外的研究现状，着重针对国内新冠病毒疫苗技术的专利申请情况进行梳理与分析。
国内新冠病毒疫苗技术专利概况分析
在incopat中以新冠病毒、疫苗的各种中英文关键词结合IPC分类号C07K14+、A61K39+进行检索，并进行人工去噪，时间为2021年4月6日，下面对检索结果进行分析。
图1反映了国内各申请人的申请量排名，目前全国新冠病毒疫苗技术专利持有量第一的为江苏省疾病预防控制中心，为20件，这反映了疾控中心作为国家公共卫生组织的代表在重大公共卫生事件中发挥国家宏观调控的优势体现的中流砥柱的担当作用，其次是一些科研院校和企业，分别为湖南源品细胞生物科技有限公司、重庆医科大学、中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司他们也是国家新冠疫苗技术中的中坚力量、华中农业大学、广州恩宝生物医药科技有限公司、武汉生物制品研究所有限公司等，申请人类型以企业为主，国内申请总量约为423件，其中企业总申请量达228件，占比53.9%，这充分体现了企业对于知识产权保护的重视，通过积极的专利布局提高其市场竞争力，保证自身权益不受侵害。从申请趋势来看2020年呈爆发式增长，2021年虽然伴随着国内疫情的好转，申请暂时较少，但是鉴于国际疫情形势依然严峻，且mRNA疫苗技术的新发现，预计后续仍然会出现大量相关专利。
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国内新冠病毒疫苗技术典型专利介绍
从技术角度来看，目前国内的新冠病毒疫苗技术专利中，主要为灭活疫苗技术，相关专利数量为122件。灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂(通常是福尔马林)将其灭活。灭活疫苗即可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。裂解疫苗的生产，是将微生物进一步纯化，直至疫苗仅仅包含所需的抗原成分(如肺炎球菌多糖)。它既可以是蛋白质疫苗，也可以是多糖疫苗。蛋白质疫苗包括类毒素(灭活细菌毒素)和亚单位疫苗。大多数多糖疫苗由来自细菌纯化的细胞壁多聚糖组成;结合疫苗是将多糖用化学方法与蛋白质连接而得到的疫苗，从而成为更有效的疫苗。灭活疫苗技术因为其“使用安全；易于保存；无污染危险；对母源抗体的中和作用不敏感；容易制成联苗或多价苗”等优点与国内市场上出现的为数不多的疫苗产品是相符合的，2021年2月25日，国家药品监督管理局根据《疫苗管理法》《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，正式附条件批准国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司的新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)上市注册申请[1]。
武汉生物制品研究所有限责任公司的专利CN111569058A——“一种SARS-CoV-2灭活疫苗及其制备方法”，公开了一种SARS-CoV-2病毒的灭活疫苗的制备方法，该方法首先是对Vero细胞进行复苏和规模化培养，然后接种工作种子批毒种、病毒培养及一次性收获病毒液，得到病毒收获液；再进行第一次病毒灭活、浓缩及第二次病毒灭活后得灭活病毒浓缩液；将灭活病毒浓缩液纯化后得疫苗原液。该公司还对SARS-CoV-2灭活疫苗的活性测定方法进行了相关专利申请，CN112362717A——“一种SARS-CoV-2的灭活疫苗纯度分析方法”。
中国医学科学院医学生物学研究所的CN112546213A——“一种制备新型冠状病毒疫苗的方法及针对其有效性的评价方法” 中的新型冠状病毒疫苗为部分病毒膜裂解以暴露核衣壳N抗原的灭活疫苗，在制备时对疫苗毒株采取两次灭活处理，先用甲醛（HCHO）进行一次灭活，以部分裂解病毒外膜以暴露病毒核衣壳结构蛋白，再用β丙内酯（BPL）针对病毒核酸进行二次灭活。CN112156180A——“预防新型冠状病毒病的疫苗”采用的灭活病毒为PK-15细胞培养制备的灭活疫苗，该活疫苗利用人体内普遍且大量存在的抗GAL抗体，结合到表面含有GAL糖基的病毒上，从而发挥这类抗体中和病毒的作用而使病毒失去致病作用，以及通过注射接种避开呼吸系统，来抑制病毒的致病作用，诱导产生更强的免疫保护作用。
博心(北京)生物技术开发有限公司的专利CN112107683A——“一种冠状病毒的光化学灭活方法、以及疫苗”则专注于新冠病毒灭活疫苗的新灭活方法的研究，其利用光敏剂亚甲蓝对冠状病毒样品进行光化学灭活。浙江大学的专利CN111973582A——“一种正辛酸或正辛酸钠在杀灭冠状病毒中的应用” 采用正辛酸或正辛酸钠对冠状病毒样品进行灭活。
此外，新冠病毒疫苗技术还包括合成亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等研发技术路线。珠海碳云智能科技有限公司的专利CN112557645A——“抗原表位多肽的筛选方法及装置” 通过化学合成方法制备的疫苗。多肽疫苗属于亚单位疫苗的一种，其由化学合成，不存在毒力回升或灭活不全的问题，且可以选定特定的抗原表位，专利筛选获得一批与冠状病毒感染(尤其是SARS Cov 2病毒感染)特异性相关的多肽，这些多肽能够被用来制备抗原、抗体、试剂盒等相关检测试剂以及多肽疫苗、核酸疫苗、蛋白重组疫苗等相关疫苗产品。珠海丽凡达生物技术有限公司的专利CN111991556A——“编码SARS-CoV-2病毒抗原的mRNA和疫苗及疫苗的制备方法”，公开了提供编码SARS-CoV-2病毒抗原的至少含有编码SARS-CoV-2病毒的S蛋白和N蛋白中的至少一个蛋白的mRNA编码区。该mRNA编码具有较强免疫原性的S蛋白和/或N蛋白，或者其上蛋白的片段，使mRNA递送至体内后能够在机体内表达S蛋白和/或N蛋白或其具有免疫原性片段，触发机体的免疫反应。四川大学和中国科学院广州生物医药与健康研究院联合申请的专利CN112500498A——“新型冠状病毒疫苗及其制备方法和应用”提供了新型冠状病毒疫苗及其制备方法和应用，选择含有新型冠状病毒的S蛋白受体结合域(receptor binding?domain，RBD)中与ACE2结合的关键结合位点的肽段作为抗原并对其进行改造，将编码基因重组在表达载体上，构建重组蛋白疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗，直接或经佐剂包装后诱导机体产生免疫应答。
从疫苗靶点来看，新冠肺炎病患者已经被证明能够引发针对新型冠状病毒棘突蛋白的强有力的中和抗体反应，这表明这种抗原在保护性疫苗的环境中可能是有希望的。因此冠状病毒的棘突蛋白(S1)是开发新型疫苗、治疗性抗体和诊断技术的关键靶点，新冠病毒的亚单位疫苗研究则主要集中在S蛋白的受体结合区（receptor-binding?domain，RBD）。浙江鼎持生物制品有限公司的专利CN112552413A——“新型冠状病毒重组蛋白亚单位疫苗”针对SARS CoV 2的天然S蛋白核苷酸序列对其S1区域与S2区域进行分析，根据资料获得了S1蛋白氨基酸片段。进而通过将S1核苷酸序列中的一个碱基进行突变，得到了本发明的S1蛋白序列，并从该S1?蛋白序列出发，通过截短得到了SS0、SS1、SS2、SS3蛋白。随后利用上述改良的幽门螺杆菌铁蛋白多聚化平台进行了融合蛋白的表达。斯克里普斯研究院的专利CN112538105A——“稳定的冠状病毒刺突(S)蛋白抗原和相关疫苗”提供了从冠状病毒的刺突(S)糖蛋白衍生或修饰的工程抗原多肽，其抗原多肽包含改变的具有修饰的可溶性S序列，修饰稳?定了融合前S结构。修饰包括：使S1/S2切割位点失活的突变，和在七肽重复序列1(HR1)区?域和中央螺旋(CH)区域之间的转向区域中的突变，该突变防止HR1和CH在膜融合过程中形成直螺旋。中山大学的专利CN111991556A——“SARS-CoV-2 RBD共轭纳米颗粒疫苗”利用纳米颗粒骨架蛋白偶联RBD可以诱导更高滴度的中和抗体。
结论
目前新冠病毒的国际疫情形势依然严峻，在全球共同体的大环境下，中国不可能独善其身，具有大国责任感和使命感的中国也不会隔岸观火，防控新型冠状病毒引起的肺炎疫情 是当前最重要的工作，目前对于新型冠状病毒引起的肺炎仍没有特异的治疗方法。预防性疫苗是遏制重大突发性传染疾病大规模流行的重要手段，因此迫切需要开发新型冠状病毒疫苗，以遏制疫情蔓延。相信在全球共同投入大量的人力、物力、财力于新冠病毒的防控的基础上，以新冠病毒疫苗技术为重要方面的新冠疫情防控相关技术都会得到长足进步，人类终将携手战胜疫情。
参考文献：
[1]胡莉菲, 朱梦影, 赵正言. 新型冠状病毒疫苗研发进展 [J] . 中华儿科杂志, 2021, 59(2) : 150-153