朴林梅
吉林市中心医院，吉林省吉林市 132000
摘要：免疫检查点抑制剂可以阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，一直以来被认为是治疗恶性肿瘤患者的最佳药物，但随着时间的推移，该类药物的毒副作用逐渐显现出来，不同其它疗法，免疫检查点抑制剂的毒副作用可以累加，严重的甚至会危及患者的生命安全。为了更好的控制相关不良事件，本文对免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理进行了探讨。
关键词：免疫检查点抑制剂；毒性管理
免疫检查点抑制剂（ICIs）类药物是以机体免疫系统为“进攻点”，通过恢复效应T细胞，特异性识别和杀伤肿瘤细胞，发挥打击肿瘤免疫耐受和逃逸作用[1]。此外，免疫检查点抑制剂对于患者的预后改善有促进作用，但同时也有研究表明，应用免疫检查点抑制剂汇导致患者出现毒性发应，这种现象被称作免疫相关不良事件（irAEs）。论文从介绍免疫毒性谱出发，分析了毒性反应和不良反应的特点，并提出相应的管理和治疗策略，以为临床安全应用免疫检查点抑制剂提高参考。
1免疫毒性谱简介
应用免疫检查点抑制剂之前，首先要检验其免疫毒性，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1，前者引起的免疫相关不良事件发生率约为75%，后两者引起的免疫相关不良事件发生率≤30%，。此外，毒性的严重程度与免疫检查点抑制剂的剂量和疾病类型有关，且单药免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关不良事件发生率在同类型的肿瘤中基本相同。有研究表明，临床试验中2%的肿瘤患者的死亡与免疫检查点抑制剂的毒性有关，但在实际治疗过程中，这种发生率对于患者的帮助并不大，对于患者而言只有发生与不发生两种情况。
2毒性反应和不良反应的特点
结合我院病例及文献资料，对免疫检查点抑制剂类药物的不良反应和毒性特点进行回顾性分析，可以看出，虽然免疫检查点抑制剂所引起的毒副作用具有一定的致死率，但远低于其它治疗方式和因癌症死亡的人数。下面将分别就CTLA-4、PD-1、PD-L1等ICIs所引起的不良反应进行分析。（1）ICIs相关性肺炎。ICIs相关性肺炎发生率较低，但对患者的危害非常大，单药免疫检查点抑制剂所引发的肺炎不足5%，而联合治疗的所引发的肺炎高于5%。CTLA-4抑制剂所引发的肺炎相对较小，不足1%。此外，研究中还发现，肺炎发生率与肿瘤类型有关，例如在非小细胞肺癌与黑色素瘤中，CTLA-4所引发肺炎患者例数明显高于PD-1/PD-L1，ICIs相关性肺炎发作时间相较于其他免疫相关不良事件发作时间较晚，集中在2.5月。（2）ICIs肝毒性。ICIs肝毒性发生率约为5-10%，3级以上患者占比低于2%。研究发现，两药联合治疗相比单药抑制剂，3级以上的肝炎发生率前者明显更高，可达59%。发作时间为1.4-3.3月。
ICIs肝毒性患者临床上初期无明显症状，主要表现为乏力感和头痛等，需通过血液检查才能发现肝异常。（3）ICIs肾毒性。ICIs肾毒性发生率较低，单药治疗导致ICIs肾毒性发生率仅为1%，联合用药治疗时，约为0.6%的恶性肿瘤患者出现肾炎。（4）ICIs胃肠道毒性。ICIs胃肠道毒性较为常见，对患者的危害也最大，研究中发现，越有30%的患者因胃肠道毒性而中断治疗。单药治疗时，CTLA-4腹泻发生率为35%，结肠炎发生率为32.8%，PD-1联合CTLA-4治疗时，腹泻发生率高，约为44%，说明联合用药时，毒性效果可能叠加。（5）ICIs内分泌系统毒性。①甲状腺疾病。CTLA-4抑制剂所引起的甲状腺功能紊乱发生率低于5%，PD-1/PD-L1抑制剂的发生率为5-10%，联合两种用药时发生率高于20%。②垂体炎。CTLA-4抑制剂所引发的垂体炎发生率为3.2%，多见于中年男性，临床症状表现多样，主要表现为垂体功能减退等。（6）皮肤毒性。ICIs皮肤毒性最为常见，CTLA-4抑制剂发生率高达44.5%，PD-1抑制剂发生率约为34%，多在治疗初期发作，发作中位时间为（27±6）d。
3管理和治疗策略
为加强对CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂的管理和治疗，降低免疫相关不良事件的发生率，控制其所产生的危害，我们要提高对免疫相关不良事件识别和管理的意识，免疫相关不良事件可分为4级，下面根据不同类型的毒副作用探讨相应的管理策略。（1）肺部毒性管理。1级患者需停药观察，若症状无进展则继续用药；2级患者停止用药并用皮质类固醇药物缓解；3级及4级患者需使用激素类药物治疗，并密切监测患者情况[2]。（2）肝毒性管理。肝毒性对患者危害较大，因此要采取早识别、早管理的措施，1、2级患者停止用药并检查肝功能，视情况使用激素类药物治疗，3、4级患者则永久停药，同时加大激素用量，必要时需行穿刺活检。（3）肾毒性管理。该类毒性以预防为主，治疗前，进行血常规检查，并在治疗期间定期检查，若发现肾功能异常需停止用药。（4）胃肠道毒性管理。腹泻患者可口服补液，1级患者进行止泻、补液等治疗，2、3级患者采用结肠镜检查辅助治疗，4级患者需永久性停药，同时使用加大激素剂量治疗，必要时给予麦考酚酸酯治疗。（5）内分泌系统毒性管理。①甲状腺疾病。根据有无明显症状考虑是否停止治疗，若症状明显，需对疾病类型做出判断，并对症用药，直至患者情况稳定。②垂体炎。垂体炎与细胞毒性作用有关，因此，在管理该类毒性时，需通过大剂量的激素进行控制，但容易导致患者甲状腺或肾上腺功能紊乱，因此需长时间补充对应激素[3]。（6）皮肤毒性管理。1级患者可通过口服抗组胺药物治疗，亦可结合外敷润肤霜治疗，2级患者需停止用药并接受激素治疗，3、4级患者则需永久停止用药，并给予患者静脉输注激素，持续治疗15-28d。
参考文献：
[1]崔建东,张羽,王红治.免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的临床应用[J].肿瘤药学,2019,9(01):14-19.
[2]李小雪,姚舒洋,支修益,等.免疫检查点抑制剂相关毒性管理研究综述[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(12):27-31+6.
[3]李文宇,李灵常,霍介格.免疫检查点抑制剂的毒副作用及其管理[J].世界华人消化杂志,2020,28(16):755-764.