袁婉君 梅同华
重庆医科大学第一临床学院 400000
摘要
近年，肺癌在全球恶性肿瘤中始终稳居高位，其以非小细胞肺癌（NSCLC）为主，脑转移为其死亡的重要病因。EGFR突变阳性的NSCLC患者脑转移风险高，预后差。在分子靶向治疗运用越来越广泛的今天，EGFR-TKIs对晚期EGFR突变阳性NSCLC患者在中枢神经系统上的疗效及安全性备受关注。本文将对各代TKIs在EGFR突变阳性的NSCLC伴脑转移患者中的疗效性及安全性相关研究进展做一综述。
关键词 肺癌；脑转移；靶向治疗；EGFR-TKIs
背景
肺癌居全球恶性肿瘤之首，其中约70-80%为非小细胞肺癌（NSCLC）。多达40% NSCLC的患者病程中出现脑转移（BM），其致死率高，预后差。有研究显示，那些携带表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者，脑转移发生风险可能更大 [1]。由于人体存在血脑屏障（BBB），许多系统性治疗对中枢神经系统的疗效欠佳。现今，对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者，全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、EGFR-TKIS等为常见治疗方案。因EGFR-TKIS服用方便、药物毒副作用小、在分子水平上的精准靶向治疗等优点，现已作为晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗。随着医药技术的飞速发展，现运用于临床的EGFR-TKIS包括Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib等多种药物，但其在中枢神经系统上的活性及疗效尚不清晰明确。本文将对不同EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC伴BM的疗效及治疗方案的选择进行阐述。
EGFR-TKIs药物
1.吉非替尼（Gefitinib）
吉非替尼为第一代EGFR-TKI，是第一个被批准用于晚期NSCLC 治疗的 EGFR-TKI。临床前资料显示，吉非替尼在灵长类动物大脑中的渗透率很低 [2]。在一些研究中通过计算脑脊液与血浆浓度比来评估药物穿过血脑屏障(BBB)的能力，吉非替尼的 BBB 穿透率为1.3% [3]。有研究发现，对于脑转移瘤患者，吉非替尼一线治疗的颅内客观缓解率(ORR)为87.8% [4]。在一项II 期研究中，使用吉非替尼的中位颅内进展时间为14.5个月，OS 为21.9个月 [2]。在另一项回顾性临床研究中有类似结果[5]。使用吉非替尼总体毒性较轻，包括1/2级皮肤毒性和腹泻[6]。
2.厄洛替尼（Erlotinib）
厄洛替尼也属于第一代EGFR-TKI，与吉非替尼相似，其颅内渗透性差，BBB 穿透率4.5% 。但一项回顾性研究显示，17名EGFR 突变的NSCLC伴BM患者使用厄洛替尼ORR为82.4% ，中位颅内进展时间的为11.7(95% CI 7.9-15.5)个月，OS为12.9个月 [7]。另外一项II期开放性研究（CTONG–0803）中，其颅内mPFS为10.1个月，中位OS为18.9个月，总有效率为58.3% [8]。厄洛替尼最常见的副作用是皮疹和腹泻，约18.7%患者出现3级皮肤毒性，但可通过减少药物剂量降低毒性等级。
3.阿法替尼（Afatinib）
随着第一代EGFR-TKIs的广泛运用，多数患者在9-13个月后对其产生了耐药。其耐药机制主要是EGFR 激酶结构域的点突变，特别是T790m突变。同时旁路途径的激活亦可导致耐药产生，如 C-Met 的扩增，因此诞生了第二代 TKIs [9]。
阿法替尼，第二代不可逆的 EGFR-TKI。临床前研究已表明阿法替尼能够穿透 NSCLC脑转移小鼠模型中的 BBB，尽管中枢神经系统中浓度低，仍能使颅内肿瘤消退[2]。一项回顾性研究中，阿法替尼显示了35% 的颅内反应率和66% 的DCR [3]。在两项随机开放III期试验（LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6）的联合分析中，对比化疗，使用阿法替尼更能改善脑转移瘤患者PFS (LUX-Lung 3:11.1VS 5.4个月，p = 0.1378; LUX-Lung 6:8.2VS 4.7个月， p = 0.1060)。同时联合分析显示，阿法替尼组PFS明显好于化疗组(8.2个月VS 5.4个月; HR，0.50; p = 0.0297),阿法替尼可显著提高脑转移瘤患者的ORR[10]。
4.达考米替尼（dacomitinib）
达考米替尼属于第二代 EGFR-TKIs，是一种PAN-ErbB抑制剂。从临床前的模型来看，达考米替尼显示出良好的脑渗透性。近期一项研究调查了EGFR-TKIs 在小鼠脑内的分布，本研究包括第一代 TKIs、 afatinib、 dacomitinib 和 osimertinib，结果显示 dacomitinib 和 osimertinib 可归类为高脑穿透性 EGFR 抑制剂 [9]。但关于达考米替尼在晚期NSCLC患者，特别是脑转移患者中其疗效及安全性如何，现缺乏足够的临床研究证据。
5.奥西替尼（Osimertinib）
奥西替尼，第三代不可逆的EGFR-TKI，能同时抑制EGFR和 T790m突变，其ORR和PFS分别为71% 和8.5个月。对比其他EGFR-TKIs，奥西替尼有更好的BBB穿透率。一项回顾性分析中，15例合并BM患者，使用标准剂量奥西替尼80mg qd治疗后，其颅内DCR及ORR分别为80.0%、53.3% ，CR占3例(20.0%)。最常见的不良反应是口腔炎和血肌酐轻度升高 [11]。在一项多中心、前瞻性、开放性II期研究中，通过增加奥西替尼剂量至160mg qd，其颅内DCR和mPFS分别为77.5% 、7.6个月[95% CI 5.0-16.6] ，OS为16.9个月[95% CI 7.9- NR]。其安全性方面，同常规剂量一样均可耐受[5]。在Aura3研究中有类似结果。研究说明可通过增加奥西替尼剂量为颅内进展患者提供新的治疗方案。
6.其他新型第三代EGFR-TKIs
拉泽替尼（YH25448）
拉泽替尼是一种新型的第三代 EGFR 抑制剂。细胞体外试验显示， 拉泽替尼产生的肿瘤消退效果明显优于奥西替尼，且皮肤毒性比奥西替尼要小。NCT03046992的I / II期临床试验中表明在晚期EGFR?T790M突变的NSCLC患者中，拉泽替尼的全身及颅内活性均有显著优势[12]。
阿维替尼（Avitinib）
阿维替尼也是第三代EGFR?T790m突变的抑制剂。在一项多中心、非对照、开放性II期试验（NCT02330367）中，入选的7名NSCLC伴脑转移患者每日口服阿维替尼两次，连用28天，在第29天收集患者脑脊液及血液标本，测定其药物浓度及观察疗效。其中位iPFS为142天（95％CI 31.1–252.9），BBB的穿透率为0.046％–0.146％[13]。最常见的不良事件是轻度、可逆性转氨酶升高和腹泻。
联合治疗
尽管指南中指出EGFR-TKI可作为晚期EGFR突变阳性NSCLC伴无症状脑转移患者的一线治疗，但因各种EGFR-TKI表现出现不同的颅内活性，且不同患者基础情况（脑转移瘤数、年龄、基础状态等）不一致，故是否需联合放疗、化疗等其他治疗值得探讨。多项研究表明，局部放射治疗（RT）可增加BBB通透性，从而提高EGFR-TKI的脑脊液浓度及颅内活性。但因局部放射治疗特别是WBRT可出现神经毒性，严重者可导致患者神经认知功能受损，故是否联合RT及加用RT的时机现仍存在争议。在厄洛替尼联合RT与单用厄洛替尼的回顾性研究中显示，前期使用SRS 后 EGFR-TKI 可改善患者OS，同时可避免 WBRT 的潜在神经认知后遗症[1]。有研究表明，同时抑制 EGFR 和 VEGF/VEGFR 通路可以产生抗肿瘤活性的生物协同效应。一项关于208例 NSCLC伴脑转移（数量 > 3）的回顾性研究显示，EGFR-TKIs 联合贝伐单抗较单用TKI可显著提高颅内 PFS (14.0vs8.2个月; p < 0.001)和总OS（29.6vs21.7个月; p < 0.001)[14]。上述研究表明，联合治疗（RT联合TKI、抗血管活性药物联合TKI）比单纯TKI治疗更有利于改善患者生存时间。但对于不同联合治疗方案，哪种更具优势。一项荟萃分析，对比osimertinib、 gefitinib/erlotinib + SRS/WBRT、erlotinib+ bevacizumab的 PFS和可耐受性，结果显示EGFR-TKIs + SRS/WBRT 总生存期OS最长，其次是osimertinib。另一项6个 RCT 亚组417例的荟萃分析中，对比 osimertinib、 afatinib、第一代 EGFR-TKI (吉非替尼或厄洛替尼)、厄洛替尼 + 贝伐单抗、吉非替尼 + 培美曲塞 + 卡铂、吉西他滨 + 顺铂、培美曲塞 + 顺铂七种治疗方案，结果显示吉非替尼 + 化疗组治疗晚期NSCLC 稳定性脑转移患者的 PFS 和 OS最佳，其次是 osimertinib[15]。
展望
对于晚期非小细胞肺癌，脑转移是最严重的并发症。故在EGFR-TKI治疗中，尽管新型TKI如奥西替尼等中枢神经活性明显提高，但通过血脑屏障仍是最为重要的挑战。根据前期研究表明，放射治疗、抗血管活性药物的协同作用等能提高TKI治疗的疗效，但大多为小样本回顾性研究，现缺乏大样本的前瞻性研究进一步证实。且对于不同病理类型、不同身体基础状态、脑转移瘤数目及大小等，需要一个综合学科研究法来确定个体化的最佳治疗方案或治疗顺序。在未来的药物开发过程中希望可以研制出具有高效克服血脑屏障的药物，并有望进一步降低由中枢神经系统疾病进展导致的死亡率。
参考文献
[1] W.J. Magnuson, N.H. Lester-Coll, A.J. Wu, T.J. Yang, N.A. Lockney, N.K. Gerber, K. Beal, A. Amini, T. Patil, B.D. Kavanagh, D.R. Camidge, S.E. Braunstein, L.C. Boreta, S.K. Balasubramanian, M.S. Ahluwalia, N.G. Rana, A. Attia, S.N. Gettinger, J.N. Contessa, J.B. Yu, V.L. Chiang, 1, J. Clin. Oncol., 35 (2017) 1070-1077.
[2] M.S. Ahluwalia, K. Becker, B.P. Levy, 28, Oncologist, 23 (2018) 1199-1209.
[3] S.H. Li, C.Y. Liu, P.C. Hsu, Y.F. Fang, C.C. Wang, K.C. Kao, L.C. Tseng, C.T. Yang, 2, Expert Rev. Anticancer Ther., 18 (2018) 81-89.
[4] M.X. Li, H. He, Z.H. Ruan, Y.X. Zhu, R.Q. Li, X. He, B.H. Lan, Z.M. Zhang, G.D. Liu, H.L. Xiao, Y. Wu, B. Zhu, G. Wang, Z.Z. Yang, Central nervous system progression in advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations in response to first-line treatment with two EGFR-TKIs, gefitinib and erlotinib: a comparative study, BMC Cancer, 17 (2017) 245.
[5] S. Park, M.H. Lee, M. Seong, S.T. Kim, J.H. Kang, B.C. Cho, K.H. Lee, E.K. Cho, J.M. Sun, S.H. Lee, J.S. Ahn, K. Park, M.J. Ahn, 4, Ann Oncol, 31 (2020) 1397-1404.
[6] G.L. Ceresoli, F. Cappuzzo, V. Gregorc, S. Bartolini, L. Crino, E. Villa, 29, Ann Oncol, 15 (2004) 1042-1047.
[7] R. Porta, J.M. Sanchez-Torres, L. Paz-Ares, B. Massuti, N. Reguart, C. Mayo, P. Lianes, C. Queralt, V. Guillem, P. Salinas, S. Catot, D. Isla, A. Pradas, A. Gurpide, J. de Castro, E. Polo, T. Puig, M. Taron, R. Colomer, R. Rosell, 30, Eur. Respir. J., 37 (2011) 624-631.
[8] Y.L. Wu, C. Zhou, Y. Cheng, S. Lu, G.Y. Chen, C. Huang, Y.S. Huang, H.H. Yan, S. Ren, Y. Liu, J.J. Yang, 31, Ann Oncol, 24 (2013) 993-999.
[9] C. Bergonzini, A. Leonetti, M. Tiseo, E. Giovannetti, G.J. Peters, 23, Expert Opin. Pharmacother., (2020) 1-11.
[10] M. Schuler, Y.L. Wu, V. Hirsh, K. O'Byrne, N. Yamamoto, T. Mok, S. Popat, L.V. Sequist, D. Massey, V. Zazulina, J.C. Yang, 32, J Thorac Oncol, 11 (2016) 380-390.
[11] P. Xing, Y. Mu, X. Hao, Y. Wang, J. Li, 22, Clin. Transl. Oncol., 21 (2019) 1424-1431.
[12] J. Yun, M.H. Hong, S.Y. Kim, C.W. Park, S. Kim, M.R. Yun, H.N. Kang, K.H. Pyo, S.S. Lee, J.S. Koh, H.J. Song, D.K. Kim, Y.S. Lee, S.W. Oh, S. Choi, H.R. Kim, B.C. Cho, 5, Clin. Cancer. Res., 25 (2019) 2575-2587.
[13] H. Wang, L. Zhang, P. Hu, X. Zheng, X. Si, X. Zhang, M. Wang, 15, Lung Cancer, 122 (2018) 1-6.
[14] T. Jiang, Y. Zhang, X. Li, C. Zhao, X. Chen, C. Su, S. Ren, N. Yang, C. Zhou, 12, Eur. J. Cancer, 121 (2019) 98-108.
[15] L. Dai, C.Y. Luo, G.X. Hu, G. Chen, C.X. Wu, J. Yin, Z.Y. Jiang, G.F. Hu, J. Zhao, W.F. Fu, 9, Ann Palliat Med, 9 (2020) 2062-2071.