郭茂丽 李刘英 侯朝钋 刘建
自贡市第一人民医院 四川省自贡市643000
摘要：目的：研究丁苯酞在常规抗血小板及调脂药物治疗的基础上，通过对比治疗前后患者脑CT灌注成像检查及MoCA量表测评，对于改善无症状性颈动脉狭窄患者的脑灌注及认知功能的临床疗效研究，为无症状性颈动脉狭窄的综合药物治疗方案的选择提供新的思路及治疗方法。方法：选取我院符合试验标准的患者60例，随机分为试验组（B组）和对照组（A组），B组在A组常规治疗的基础上加用丁苯酞，疗程为12周。如果实验组与对照组比较，治疗前与治疗后2周患者的CT脑灌注变化值＞10%，p＜0.05 则判断为优效；MoCA量表评分：疗效指数=（治疗后得分—治疗前得分）/治疗前得分×100%。显效：≥20%，有效：≥12%，无效：＜12%，恶化：＜-12%。结论：实验组与对照组相比，实验组治疗后的CT脑灌注变化值＞10%，p＜0.05，MoCA量表评分改善有效率两组对比P＜0.05，丁苯酞能改善无症状性颈动脉狭窄患者的脑灌注及认知功能。
关键词：无症状性颈动脉狭窄 丁苯酞 脑CT灌注成像 MoCA量表
无症状性颈动脉狭窄( asymptomatic carotid artery stenosis，aCAS) 是指无脑梗死和短暂性脑缺血发作的颈动脉粥样硬化性狭窄，但其颈动脉狭窄影响患者认知功能障碍[1]，它与认知功能的关系越来越受到重视。据统计，无症状性颈动脉狭窄发病率为5.9%，且疾病发生呈老年化特征[2]。已有大量研究证实丁苯酞可以有效改善缺血性脑血管病患者临床症状以及提高患者认知功能[3]。故本课题通过随机对照试验方法，研究丁苯酞在常规抗血小板及调脂药物治疗的基础上，通过对比治疗前后患者脑CT灌注成像检查及MoCA量表测评，对于改善无症状性颈动脉狭窄患者的脑灌注及认知功能的临床疗效研究，为无症状性颈动脉狭窄的综合药物治疗方案的选择提供新的思路及治疗方法。
1.资料与方法
一般资料
选择2018年至2019年我院确诊的 80 例无症状性颈动脉狭窄患者作为研究对象，年龄在18-80岁之间的患者。所有患者均知情且签署知情同意书。入选标准：1）年龄为18-80岁，性别不限，适应症：颈动脉彩超、经数字减影血管造影（DSA）或头颅CT灌注成像提示颈动脉狭窄＜50%；2）中文版蒙特利尔认知评价量表（MoCA）＜26 分；3）有足够的视力和听力接受测试；4）有一定的文化程度，既往能阅读简单的文章和书写简单的句子；5）在研究开始前，患者本人或其法定代理人已签署了《知情同意书》。排除标准：1）既往存在严重肝肾功能障碍，心功能障碍者，外周血液病、或患有其他严重的全身性疾病者等；2）头颅CT/MRI所见颅内出血性疾病：脑出血，蛛网膜下腔出血（假性蛛网膜下腔出血除外）等，或患有出血性倾向的疾病；3）并发恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者；4）既往对芹菜、恩必普或造影剂有过敏史者；5）妊娠期，哺乳期或有妊娠可能以及计划妊娠的患者；6）在知情同意取得日之前的3个月内参加过其他干预性临床研究，或者正在参加其他干预性临床研究；7）研究者认为不适合参加本临床研究的患者。
1.2方法
对所有患者一般情况信息进行收集，包括性别、年龄、受教育程度、既往病史、吸烟、饮酒史等进行统计，血管危险因素相关既往病史主要包括糖尿病、高血压、高脂血症、心房颤动以及缺血性心脏病等，实验室检查结果主要包括血脂、糖化血红蛋白、空腹血糖、高同型半胱氨酸血症( HHcy) 等。治疗方法：将入选受试者均分为2组，两组均给予西医常规治疗，口服阿司匹林片肠溶片（0.1g qd Bayer S.p.A）或硫酸氢氯吡格雷片（75mg qd Sanofipharma Bristol-Myers Sauibb SNC）、阿托伐他汀钙片(20mg qn 北京嘉林药业股份有限公司) 。治疗组（B组）在对照组（A组）治疗基础上, 加用丁苯酞软胶囊（200mg tid 石药集团恩必普药业有限公司）于早中晚饭后 0.5-1小时温开水送服，疗程为12周。在治疗前及治疗后2周对受试者进行CT灌注成像检查及MoCA量表测评，以分析药物的疗效。同时在第6周对受试者进行所有的安全性评价检测。对所有受试者不良事件（AEs）均进行记录。
1.3观察指标及评价标准
有效强度判断：比较 2 组治疗前后认知能力变化: 于治疗前、治疗后 2周用 MoCA 评价患者认知能力［4Suzuki A，Tajiri K，Ishizu T，et al．Effect of asymptomatic severe aortic stenosis on outcomes of individuals aged 80 and older［J］．J Am Geriatr Soc，2018，66( 9) : 1800-1804．]。评价标准: 疗效指数 = ( 治疗后－治疗前得分) /治疗前得分×100%，分为显效、有效、无效和恶化。其中＞20%为显效，12% ～20%为有效， －12% ～11%为无效，＜－12%表示认知能力恶化。治疗总有效率= ( 显效+有效例数) /总例数。优效性判断：比较治疗前与治疗后2周患者的CT脑灌注变化值，如治疗前后变化值＞10%，p＜0.05 则判断为优效。
1.4统计学方法
采用 SPSS 15.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用两独立样本t检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。
2.结果
治疗前后两组MoCA评分比较
治疗前，2 组 MoCA比较无显著差异( P ＞ 0．05) 。治疗后2周，2 组患者MoCA 评分较治疗前均有明显改善( P＜0.05) ，治疗组MoCA 评分显著高于对照组，P＜0.05，差异有统计学意义。见表1。
.png)
注：与组内治疗前比较，aP＜0．05，治疗后与对照组比较bP＜0．05。
2.2治疗前后两组脑CT灌注比较
治疗前，2组CTP检测指标比较无显著差异( P ＞ 0．05) 。治疗后2周，2 组rCBV无明显改变( P ＞ 0．05)，rCBF较治疗前升高( P＜0.05) ，rMTT较治疗前降低( P＜0.05)；实验组治疗后，rCBF高于对照组( P＜0.05) ，rMTT低于对照组( P＜0.05) 。见表2。
.png)
注：与组内治疗前比较，aP＜0．05，治疗后与对照组比较bP＜0．05。
2.3.不良反应
两组治疗期间，均未出现明显不良反应。
3.讨论
颈动脉狭窄是脑血管疾病的危险因素[4]，常损伤患者的认知功能，主要表现在语言、记忆、视觉空间功能等多个方面的受损及认知能力降低，患者通常伴有行为或情感异常及在日常生活中社交和工作能力减退。认知障碍的发生可能为低灌注所致。无症状性颈动脉狭窄形成的脑血流低灌注使得脑组织长期处于慢性缺血缺氧状态，导致脑组织对葡萄糖利用率降低，造成脑组织能量代谢异常，海马区神经元细胞钙离子超载、自由基产生过多、兴奋性氨基酸、神经介质记忆神经肽分泌亢进等，导致与认知相关的脑组织功能区受损。
丁苯酞作用靶点为血管内皮，多年来，国内外学者从体内外两方面对丁苯酞的血管、神经保护机制进行了深入的研究，证实丁苯酞对于缺血性脑损伤具有显著改善作用，可以明显逆转脑细胞线粒体膜流动性和降低再灌注导致的线粒体肿胀［6］。作用于脑缺血的多个病理环节，对缺血性神经功能损伤有显著改善作用。纠正大脑低灌注状态，可使大脑血流量增加，氧供增加，减轻低灌注对神经元的损伤，同时一定程度地恢复认知相关脑功能区功能，从而使颈动脉狭窄的患者认知功能得到改善[7]。丁苯酞增加缺血区有效灌注微血管数量及促进血管新生从而加强该区的血流循环有关，也为丁苯酞能够改善aCAS患者脑灌注及认知功能提供了依据。但本研究中纳入的病例数有限，研究结论具有一定局限性，尚且需要在今后开展的多中心临床试验中加以进一步验证。
参考文献：
[1].Ｒosso AL，Verghese J，Metti AL，et al． Slowing gait and risk for cognitive impairment: the hippocampus as a shared neural sub- strate［J］．Neurology，2017，89 ( 4) : 336-342．
[2].CHENG Y,GAO J,WANG J,et al.Risk factors for carotid artery stenosis in Chinese patients undergoing coronary artery bypass graft interventions[J].Medicine (Baltimore),2015,94(28):e1119.
[3].Li MY，Hou XL，Wang F，et al．Advances in the research of celer- y，an important Apiaceae vegetable crop［J］．Crit Ｒev Biotechnol， 2017，38( 2) : 1-12．
[4].高社荣,孙红刚,安志卫.缺血性脑血管病与脑血管狭窄的关系[J].临床神经病学杂志,2011,24(5):398.
[5].管宇.缺血性卒中脑血流微栓子信号与颈内动脉狭窄程度的相关研究[D].延吉:延边大学,2019. 吴超,吕成,赵安莉,等.老年高血压患者颈动脉内膜中层厚度和狭 窄程度与脑白质病变严重程度的相关性[J].中华高血压杂志,2020,28(6):568-571.
[6].刘政委，李立文，王汉东，等．丁苯酞在脑损伤后炎性反应中的神经保护机制[J]．中华实验外科杂志，2019，36( 5) : 877-879．
[7].Beldman TJ，Senders ML，Alaarg A，et al．Hyaluronan nanoparti- cles selectively target plaque-associated macrophages and improve plaque stability in atherosclerosis［J］．Acs Nano，2017，11 ( 6) :5785-5799．
第一作者：郭茂丽 自贡市第一人民医院 中西医结合心脑病科 13795587062
联系地址：四川省自贡市自流井区尚义号一支路42号 643000
通讯作者：李刘英 自贡市第一人民医院 中西医结合心脑病科主任