王宏吉1、卢林玉1、高润清1、杨倩1、张新月1、叶涛1，2
1 贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025
2 贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001
摘要：近年来中医药防治结直肠癌肝转移的作用越来越受到重视。Treg细胞和Th17细胞二者的动态平衡可调节肿瘤炎症微环境，在结直肠癌肝转移中发挥重要作用。本文探讨Th17/Treg轴介导的炎症微环境与结直肠癌肝转移的关系，展望甲术三草汤调控Th17/Treg轴,调节肿瘤炎症微环境，抑制结直肠癌肝转移。
关键词：结直肠癌；肝转移；甲术三草汤；Th17/Treg轴；炎症微环境。
近年来，虽然手术联合化疗为主的综合治疗措施已有长足进步，但由于大多数结直肠癌（colorectal cancer, CRC）患者发现时已属中晚期，多数存在肠外组织、器官的转移，预后往往不佳。CRC转移与浸润的方式以血行转移为主，而肝脏具有肝动脉、门静脉双重血供，因此肝脏是CRC转移最主要的靶器官。目前临床上对CRC肝转移的治疗以外科手术或化疗为基础的综合治疗为主，但整体治疗效果不甚理想。故延长患者生存期的关键在于防治CRC肝转移，而中医药在防治肿瘤转移上的作用越来越受到重视。
1.免疫炎症微环境与CRC肝转移
肠内慢性炎症被认为是CRC发生发展的最主要致病因素，其中免疫炎症细胞(CD4+T细胞等)及炎症因子是这一过程的重要参与者。肿瘤快速生长引起的缺氧、坏死或生长过程造成的肠道局部组织损伤，肠道黏膜屏障破坏，引起非特异炎症反应，进而表现为全身的系统炎症反应；炎症反应过程中募集激活炎症细胞、释放大量的炎症介质从而促进肿瘤的增殖、生长、血管形成和转移[1]。通过使用CRC小鼠模型，学者已经部分阐明了炎症驱动的CRC形成机制。肿瘤浸润性骨髓细胞和淋巴细胞产生炎性细胞因子，包括TNF、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22和IL-23；TNF激活骨髓细胞中的NF-κB并刺激肿瘤相关的炎症；IL-23向T淋巴细胞发出信号，刺激IL-17和IL-22的产生；TNF、IL-6、IL-17、IL-21和IL-22在转化的结肠上皮细胞中激活STAT3和NF-κB信号传导并促进其存活和增殖；IL-10和TGF-β通过改善肿瘤相关炎症来限制结肠直肠癌的发展[2]。因此，抑制炎症肿瘤微环境的加剧，是控制CRC进展、转移的关键环节。
2.Th17/Treg轴与肿瘤炎症微环境
辅助性T细胞17（T helper cell 17, Th17）和调节性T细胞（Regulatory cell, Treg）同属于CD4+T细胞亚群的范畴，但两者在免疫调节中发挥着不同的作用。Th17细胞是CD4+T细胞家族成员之一，主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21，在炎症性肠病的发病中发挥着双重作用(以促炎为主)，既可通过维持免疫微环境的平衡对肠道黏膜起保护作用，又可通过促炎细胞因子加重肠道炎症反应[3]。CRC中，大量的Th17细胞聚集在结直肠区域，这一方面因为肿瘤释放的CCL20、MCP-1、RANTES等趋化因子，招募了Th17细胞在结直肠内的聚集，另一方面是由于其他细胞（T细胞、巨噬细胞、固有层的细胞）释放大量的Th17细胞分化激活成熟相关因子（TGF-β、IL-6、IL-1、IL-21），促进了Th17细胞的分化成熟。
除此以外，CRC内聚集的大量巨噬细胞及肠黏膜固有层细胞释放的细胞因子IL-23通过维持Th17细胞的结构形态和功能的稳定性以及促进其增殖能力进一步促进Th17细胞在结直肠内的聚集。Treg细胞约占外周CD4+T细胞的5%～10%，能够分泌IL-10和TGF-β，主要功能是调节其他免疫细胞的功能及其免疫反应，从而介导自身免疫耐受和维持免疫平衡。CD4+CD25+Treg细胞可通过多种方式浸润到肿瘤微环境中，并抑制效应T细胞效能及维持抗原特异性T、B细胞的免疫耐受；其中Foxp3+Treg细胞可通过富集扩增，产生抑制效应的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的生长。因此，去除或抑制体内CD4+CD25+Foxp3+Treg可一定程度上激活机体抗肿瘤活性。
在机体正常稳态下，Th17及Treg细胞保持动态平衡，以利于机体多种免疫反应；Th17/Treg失衡则导致炎性反应过度，参与肿瘤的发生。Th17细胞具有促进肿瘤发生、发展，机制可能与肿瘤细胞可分泌多种Th17增殖及分化的细胞因子相关；而IL-17细胞的增多反过来同时抑制了Treg细胞的生成和分化，从而导致抗肿瘤免疫的减弱[3]。由此可知，Th17/Treg轴可调节肿瘤炎症微环境，在CRC发生、发展中扮演重要角色。
3.展望
甲术三草汤由鳖甲、莪术、冬凌草、猫爪草、葎草等主要药物组成，功效为养阴活血，散结化癥等。其中鳖甲滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸；莪术破血行气，消积止痛；冬凌草清热解毒、活血止痛、消癥散结；猫爪草解毒、化痰散结；葎草清热解毒、利尿通淋。其组成兼具燥湿、化痰、清热、解毒、消肿、养血、滋阴之功效，诸药参合，气通血行，痰化湿祛，故癥结得消，且阴养津生，标本兼治。其中药组成经现代药理研究证实，具有抗炎、提高免疫、改善微循环等作用。且临床实践证实，甲术三草汤可治疗皮下结节、痰湿流注、体内癥瘕等各类西医诊断的恶性、良性肿块，防止肿瘤的进展、复发、转移，对改善肿瘤患者生活质量有显著效果，但具体分子机制有待阐明。
综上所述，通过调控Th17/Treg轴平衡，改善肠道屏障功能，调节“肠道黏膜-外周血-肝脏”免疫炎症微环境，可以抑制CRC肝转移。结合前期临床实践与动物实验结果，我们有理由相信甲术三草汤可以调控Th17/Treg轴介导的炎症微环境，抑制CRC肝转移。下一步我们将开展一系列基础研究去证实这一科学假说。
参考文献
1. Rosean CMB, Rutkowski MR. The influence of the commensal microbiota on distal tumor-promoting inflammation. Seminars in immunology; 2017: Elsevier; 2017.
2. Chen J, Pitmon E, Wang K. Microbiome, inflammation and colorectal cancer. Seminars in immunology; 2017: Elsevier; 2017. p. 43-53.
3. Chen J, Pitmon E, Wang K. Microbiome, inflammation and colorectal cancer. Seminars in immunology; 2017: Elsevier; 2017.
国家级大学生创新创业训练计划项目（贵中医大创合字（2019）13号）；贵州中医药大学科研启动基金项目（贵中医科院内[2019]19号）；贵阳市科学技术局项目（筑科合同[2019]9-2-8号）；贵州中医药大学第一附属医院博士启动基金项目（GYZYYFY-BS-2018（10））。
通讯作者 叶涛，主治医师，博士学位，主要从事肿瘤康复研究。