李浩然1 陈宁帆2
1 川北医学院 四川南充 637000 2 西南医科大学 四川泸州 646000
摘要：回顾了近年来VEGF靶向药物阿帕替尼在胃癌中的治疗应用以及该药物的耐药性机制研究进展。文章首先介绍了阿帕替尼药物治疗胃癌的机制，接着列出了阿帕替尼治疗胃癌的一些药物联合治疗方案，最后介绍了目前该药物的耐药性机制研究。这些研究结果表明阿帕替尼药物在治疗胃癌方面有较大的应用价值。
关键词：阿帕替尼；胃癌；耐药性
阿帕替尼是一种新型的高度选择性靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitor，TKI）。作为一种抗血管生成药物，阿帕替尼在多种实体肿瘤的治疗中显示出了一定的疗效。本文就阿帕替尼药物在治疗胃癌中的临床应用的一些进展以及其耐药性机制作一定的综述。
1.阿帕替尼与胃癌
实体肿瘤生长需要大量的氧气和营养维持，因此促使大量新生血管生成，促进肿瘤生长，进一步形成恶性循环。血管内皮生长因子（vascular en-dothelial growth factor，VEGF）作为血管生成的主要调控因子，在多数恶性肿瘤中极为活跃。VEGF通过结合3种膜受体酪氨酸激酶（receptor tyrosinekinase，RTK）调节内皮细胞功能：血管内皮生长因子受体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、VEGFR2和VEGFR3。其中，VEGF的促血管生成作用主要由在血管内皮细胞上高表达的VEGFR2介导，因此，VEGFR2已成为肿瘤治疗的重要靶点。阿帕替尼是一种新型的高度选择性靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitor，TKI）。作为一种抗血管生成药物，阿帕替尼在多种实体肿瘤的治疗中显示出了一定的疗效。
阿帕替尼主要通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，此外还通过其他多种机制抑制肿瘤细胞生长。其可以通过作用于肿瘤细胞表面的VEGFR2，促进肿瘤细胞凋亡，发挥直接的抗肿瘤细胞作用。目前研究提示，这一作用主要涉及2条细胞内信号转导通路：VEG-FR2/PI3K/AKT/MTOR和VEGFR2/信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator oftranscription3，STAT3）/B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）
在胃癌中阿帕替尼可以显著下调VGEFR2/PI3K/AKT/MTOR信号通路中多种蛋白的磷酸化水平（p-VGEFR2、p-PI3K、p-AKT、p-MTOR），并改变凋亡相关基因的表达（促凋亡基因BAX、caspase3，caspase9的表达增加，以及抗凋亡基因Bcl-2的表达降低）而促进凋亡，直接抑制肿瘤细胞增殖。
此外，一些研究者发现阿帕替尼能够通过抑制VEGFR2/磷脂酶C（phospholipases C，PLC）/ERK1/ERK2信号通路，抑制VEGF的产生，抑制VEGF/VEGFR2自分泌环，减弱VEGF/VEGFR2信号转导，发挥抗肿瘤作用。已有实验证明向高表达ＶＥＧＦ的胃癌细胞(ＳＧＣ-７９０１和ＢＧＣ-８２３细胞株)中加入重组人VEGF(rhVEGF)可观察到磷酸化的VEGFR2、磷脂酶Cy1(PLCy?1?)和细胞外信号调节激酶(ERK)水平升高而给予PLC的抑制剂后VEGF和活化的ERK相应减少这说明在胃癌细胞中VEGF通过P?L?C激活处于胞质信号转导通路终末位置的ERK使其进入细胞核促进E1k-1、活化转录因子、激活蛋白1、c-Fos和C-Jun等活化调节细胞增殖、分化和调亡。研究发现高表达VEGFR2和VEGF的胃癌细胞较低表达者对阿帕替尼更敏感，指出阿帕替尼治疗的胃癌机制之一即为通过阻断肿瘤细胞中VEGFR2/PLCv1/ERK1/2通路并减少VEGF自分泌来抑制胃癌细胞复制。
2．阿帕替尼治疗应用
2.1 抗PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼
有研究评估了SHR-1210（抗PD-1抗体）和阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）联合治疗胃或食管胃交界性癌（GC/EGJC）的安全性和有效性。结果发现在推荐的两种药物单药推荐剂量下，SHR-1210和阿帕替尼联合治疗对HCC和GC/EGJC患者显示出可控的毒性，其中阿帕替尼作为联合疗法的RP2D为250mg。
2.2 阿帕替尼联合氟嘧啶，铂和紫杉醇或伊立替康药物化疗
研究将阿帕替尼联合化疗治疗组与单独治疗组进行对照实验，发现联合治疗组的PFS明显改善，?联合治疗组的疾病控制率（DCR）也高于化疗组，此外两组之间的3至4级手足综合征，蛋白尿和高血压的发生率显着不同。联合治疗（P=0.040）和转移部位<2（P=0.008）是疾病进展的独立预后因素。与单纯化疗相比，在化疗中加用阿帕替尼可以更好地改善PFS和DCR，安全性可接受。
2.3 阿帕替尼联合S-1
一项荟萃分析显示，针对阿帕替尼的疗法可通过抑制肿瘤血管生成而提高S-1的疗效，但不能改善患者的QoL。阿帕替尼显著增强了S-1在晚期GC中的治疗效果。但是，这种综合治疗可能导致手足综合征、高血压、蛋白尿和血红蛋白减少的发生率更高。
2.4 阿帕替尼联合紫杉烷，伊立替康和氟尿嘧啶药物化疗
一项在中国的研究分别在两组使用紫杉烷，伊立替康和氟尿嘧啶的联合治疗的胃癌患者中使用阿帕替尼和不使用阿帕替尼，结果发现实验组和对照组总缓解率分别为15.79％和3.23％。疾病控制率分别为73.68％和54.84％；无进展生存期分别为3.72个月和3.04个月。实验组和对照组的总生存期分别为13.66个月和10.08个月。并且实验组不良事件的发生率明显低于对照组。研究认为，甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗胃食管交界性腺癌是安全有效的，与对照组相比，生存获益更高。?
2.5 阿帕替尼联合SOXA（S-1，奥沙利铂和阿帕替尼）
Yanan Zheng等的研究通过单臂II期试验的初步结果表明，在局部进展期胃腺癌患者中，患者的总体生存率得到改善，新辅助的SOXA术后可以较高的pRR安全实施。
2.6阿帕替尼联合多西他赛
M D Yang对23例一线化疗失败后进行了阿帕替尼联合多西他赛治疗的晚期胃癌患者的短期疗效和安全性分析显示阿帕替尼联合多西他赛用于胃癌二线治疗是安全有效的。
2.7 特齐奥和阿帕替尼新辅助化疗
有研究将特齐奥和阿帕替尼新辅助化疗实验组与奥沙利铂联合卡培他滨的传统一线化疗方案对照组的治疗效果进行分析发现阿帕替尼联合特齐奥的术前新辅助化疗可改善晚期胃癌的化疗效果，提高手术R0切除率，并降低患者在治疗过程中的免疫抑制状态。
2.8 HER2特异性嵌合抗原受体工程改造的自然杀伤细胞联合阿帕替尼
有研究通过检测HER2在胃癌中的表达，评估具有或不具有阿帕替尼的NK-92/5.137.z细胞在体外和体内对胃癌细胞系的细胞毒活性，发现在体内NK-92/5.137.z细胞在消除小肿瘤异种移植物方面特别有效，且阿帕替尼的治疗增加了NK细胞向大肿瘤异种移植物中的浸润，并改善了NK-92/5.137.z细胞的治疗效果。
3.其他辅助药物
3.1阿帕替尼联合黄芪多糖（AsPs）
中药通常被认为是佐剂，可以增加疗效并抵消化疗的副作用。研究发现与Apatinib单一疗法相比，Apatinib与AsPs联合显示出对细胞增殖，迁移和侵袭的增强抑制作用。此外，阿帕替尼治疗后细胞凋亡显着增加，可以通过添加AsPs来增强。AsPs通过抑制AKT信号通路的机制增强了Apatinib对AGS细胞的抗肿瘤作用，而阿帕替尼诱导的自噬可以被3-MA减弱，从而增加细胞凋亡率。阿帕替尼和AsPs的组合可以被认为是胃癌治疗的潜在候选者。
3.2阿帕替尼联合红景天苷（Sal）
Sal能够提高胃癌对Apa的化学敏感性，而iVR1-NPs-Apa/Sal能够实现高效的靶向肿瘤的药物递送。缺氧的微环境通常发生在实体瘤中，其能大大降低了癌细胞的化学敏感性。玫瑰红景天的主要活性成分红景天苷（Sal）已显示出能够调节肿瘤低氧微环境并增强耐药癌症的化学治疗功效的作用。研究发现通过与红景天苷共处理以重编程肿瘤缺氧微环境并诱导细胞凋亡，能够大大增强阿帕替尼对胃癌的化疗作用 。
3.3阿帕替尼联合雷公藤甲素
有研究发现在耐阿帕替尼的MKN45细胞中具有高水平的热激蛋白70。低剂量的雷公藤甲素可显着抑制热激蛋白70，从而逆转MKN45/AR细胞的耐药表型。抑制热激蛋白70为阿帕替尼耐药的患者提供了一种新的治疗策略，更多的相关药物与治疗方案有待发现。
4.阿帕替尼耐药性机制
4.1 DUSP1激活MAPK通路
双重特异性磷酸酶-1（DUSP1）是一种致癌基因，与耐药后的癌症进展有关。研究发现抗阿帕替尼的胃癌细胞显示DUSP1的表达增加，而抗性细胞中DUSP1的敲低使这些细胞重新对Apa敏感。恢复对Apa的敏感性是有丝分裂原激活的蛋白（MAPK）信号失活和对Apa诱导细胞凋亡细胞凋亡的结果
4.2 miR-106a-3p / SOCS
研究发现iR-106a-3p可通过靶向SOCS系统诱导胃癌产生apatinib耐药性并激活JAK2 / STAT3。miR-106a-3p / SOCS在胃癌细胞对阿帕替尼的耐药性中发挥着重要作用。
5.小结与展望
随着各临床试验的开展，阿帕替尼在胃癌患者的治疗中已经有了不少的临床应用，也发现了与其耐药性机制相关的应对策略，例如抑制热激蛋白70等。期待在未来会有更多相关试验研究能够不断优化、完善阿帕替尼在治疗胃癌中的临床应用。
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