彭玲 谢岳云
中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院 541002
[摘要] 目的 观察三氧化二砷（ATO）/复方黄黛片（RIF）联合全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效和不良反应。方法 ATO联合ATRA对37例初治APL患者诱导治疗，巩固治疗采用ATO/RIF联合ATRA，维持治疗采用RIF联合ATRA，观察其完全缓解（CR）率、不良反应及复发情况，比较巩固阶段RIF组及ATO组不良反应。结果 中位随访时间22月，37例初治APL患者中有1例因发生DIC死亡，35例获CR，CR率94.6%，28例出现白细胞升高，9例出现可控的ATRA综合征，14例出现肝功能异常，2例出现皮疹，2例复发，其中1例血液学复发前出现髓外复发（中枢神经系统白血病）。结论 砷剂联合ATRA治疗APL方案安全有效、CR率高、复发率低，RIF对比ATO不良反应率未见明显提高。
[关键词] 砷剂；维甲酸；急性早幼粒细胞白血病；完全缓解率；不良反应
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病，大多数患者具有特征性染色体易位t（15；17）（q22；q12），形成PML-RARα融合基因。APL起病时临床表现凶险，易发生DIC及颅内出血导致早期死亡，随着砷剂、维甲酸（ATRA）作为主流药物应用于APL，极大地改善了APL患者的预后，而砷剂联合ATRA方案目前已成为国内外诊疗指南中APL低（中）危患者首选方案[1]。本研究回顾性分析2018年1月至2010年12月在本院采用砷剂（包括ATO、RIF）及ATRA治疗的37例初治APL患者，观察其临床疗效、不良反应及复发情况。
1.资料及方法
1.1临床资料
回顾性分析2018年1月至2010年12月在本院初次诊断为APL的患者37例，其中男18例，女19例。年龄4-72岁，中位年龄40岁。所有患者均符合APL诊断标准[2]，低危组2例、中危组30例、高危组5例。骨髓染色体核型分析均检出特征性染色体易位t（15；17）（q22；q12）,PML-RARα融合基因定性检测均呈阳性。其中11例凝血指标基本正常，其余26例均有1项以上出凝血指标异常，主要为纤维蛋白原下降。2例患者入院头颅CT提示蛛网膜下腔出血。
1.2治疗方法
诱导治疗：低、中危组ATRA 25mg/m2/d,分3次口服至复查骨髓达完全缓解（CR）；ATO 0.16mg/kg/d用生理盐水500ml稀释后静滴，共4周。高危组在上述方案实施72小时后加用柔红霉素（DNR）45mg/m2/d1-3静滴。
巩固治疗：低、中危组ATRA 25mg/m2/d,分3次口服共2周，间歇2周为1个疗程，共7个疗程；ATO 0.16mg/kg/d静滴或复方黄黛片（RIF）60mg/kg/d口服共4周，间歇4周为1个疗程，共3个疗程（其中30例中危组患者中有18例患者自行选择口服RIF，余12例均予ATO治疗，分别记录为RIF组及ATO组）。高危组ATRA 25mg/m2/d1-28口服联合ATO 0.16mg kg/d1-28静滴，继之ATRA 25mg/m2/d1-7、d15-21、d29-35口服联合ATO 0.16mg kg/d1-5、d8-12、d15-19、d22-26、d29-33静滴。
维持治疗：中危组：每3个月为1周期，第1个月ATRA 25mg/m2/d1-14口服，间歇2周；第2、3个月复方黄黛片（RIF）60mg/kg/d口服共2周，间歇2周，完成3个周期。高危组方案如上述，共需8个周期。
中枢神经系统白血病（CNSL）预防：骨髓达CR后行预防性鞘内注射，低中危患者2-4次，高危患者4-6次。
1.3 观察指标
疗效评价：以诱导治疗结束后进行的骨髓形态学评价结果，统计CR率；记录早期死亡情况；复发分为血液学复发、分子学复发及髓外复发，观察期从CR后至死亡日或2020年12月31日，随访中位时间为22月，分别以定期复查的骨髓形态学、PML-RARα融合基因定量检测、脑脊液白血病微小残留或影像学证据为评价指标，统计复发率。
不良反应：观察治疗期间血常规、凝血功能、肝肾功能、心电图监测情况，统计头痛、发热、肌肉关节疼痛、皮疹、恶心呕吐、腹痛、水肿、维甲酸综合征等不良反应的发生情况；另分析巩固阶段中危患者RIF组及ATO组组间差异。
1.4 统计学方法
采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以例数和率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义；非正态分布计量资料用中位数表示，组间比较采用Log-Rank检验。
2.结果
2.1疗效评价
诱导治疗结束时，35例患者达CR，1例因自身原因放弃治疗无法评价，1例高危组患者因发生DIC出现早期死亡，CR率为94.6%。
1例ATO组患者在巩固治疗阶段出现血液学复发，经原方案联合蒽环类药物再次诱导后重获CR，至随访截止日仍为CR状态；另1例RIF组患者在维持阶段出现髓外复发，表现为CNSL，经鞘内注射治疗后脑脊液白血病微小残留检测持续阴性，但1年后出现血液学复发，完善基因突变检测发现I类变异（FLT3 40.9%、WT1 3.7%），提示预后不良，再次诱导治疗达CR后转外院行异基因造血干细胞移植术。
2.2不良反应
28例出现明显白细胞升高（>20×109/L），予加用羟基脲0.5-2.0g/d治疗；9例出现ATRA综合征，主要表现为不同程度发热、气促、胸腔及心包积液、水肿等，予下调ATRA剂量并加用地塞米松10-20mg/d,联合吸氧、利尿治疗后症状均可缓解；14例出现肝功能异常，加用护肝治疗后监测转氨酶均小于正常值2倍；2例出现皮疹。除高危组5例患者联合DNR诱导治疗后出现粒细胞缺乏，其余患者均无明显骨髓抑制，血细胞均稳定恢复正常。巩固阶段中危患者RIF组及ATO组胃肠道反应等常见药物不良反应发生率未见明显差异（P>0.05）。
3.讨论
过去APL的治疗在应用ATRA和（或）ATO基础上常规加用化疗，但化疗所致并发症多，尤其骨髓抑制期粒细胞严重缺乏、重症感染、内脏出血、脏器功能衰竭等导致死亡率增加，并因大量对症支持治疗导致医疗费用高昂，且化疗期间药物不良反应令患者生活质量下降。目前多项研究[3-6]表明砷剂联合ATRA治疗APL具有协同增强作用，疗效确切、治疗相关不良反应少、复发率低，可降低APL患者早期出血、感染风险，减少早期死亡发生，可作为APL低（中）危患者首选治疗方案及高危组患者基础治疗用药，而精准靶向治疗的进一步研究有望开启APL治疗无化疗时代。本研究中37例APL患者仅1例因发生DIC出现早期死亡，35例获CR，CR率高达94.6%，9例出现可控的ATRA综合征，14例肝功能异常者治疗后均可逆，并未发现其余严重不良反应，除加用DNR的5例高危患者外均无明显骨髓抑制，仅2例复发，与文献报道相似。ATO作为静脉用药，单疗程用药时间长，需多疗程住院，为患者带来不便，从而导致依从性下降；而RIF除主要成分四硫化四砷（As4S4）外另含有青黛、太子参及丹参等成分，既可增强砷剂对APL细胞的抑制作用，其扶正祛邪、益气生血作用又有利于机体恢复，仅需口服用药，应用安全方便，减少治疗费用，提高患者依从性[7-8]，本研究中巩固阶段中危患者RIF组及ATO组药物不良反应发生率未见明显差异，且疗效相当，故RIF可考虑作为CR后巩固、维持治疗优选药物。
值得关注的是，本研究中2例复发患者初始预后分层均为中危组，且均在入院时CT提示蛛网膜下腔出血，对于此类初诊时颅内出血患者是否应尽早转为高危组进行强化治疗还值得我们进一步研究；有报道[9-11]表明，ARTA可诱导APL细胞产生某些粘附因子，易与组织相结合，同时改变组织环境，为白血病细胞浸润提供适宜条件，APL并发中枢神经系统浸润可发生在治疗中及缓解后，亦可为复发的首发症状或唯一表现；对于早期复发患者，尤其髓外复发、中枢神经系统浸润者，尽管再次诱导仍可获得CR，我们仍应及时检测基因突变，如发现高危预后不良相关基因突变，有条件应尽早行异基因造血干细胞移植术，以获长期生存。
参考文献
[1] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）[J].中华血液学杂志，2018,39（3）:179-183.
[2] 张之南，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版. 北京：科学出版社，1998:171-182.
[3] 李宏娇，颜小花. 全反式维甲酸和三氧化二砷联合诱导治疗急性早幼粒细胞白血病首治患者[J].河南医学研究，2021,30（3）：477-479.
[4] 刘金霞，任金海，郭晓楠，等.急性早幼粒细胞白血病分子学缓解后无化疗维持治疗的探讨.[J].临床内科杂志，2019,36(1):60-62.
[5] 崔琳，李英花.急性早幼粒细胞白血病靶向治疗进展[J].医学综述，2018，24（18）：3586-3591.
[6] 刘仁涛.小剂量维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效分析[J].中国血液流变学杂志，2018，28（2）：142-144.
[7] 董菊，张晨妍，许婧娴，等.复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效与安全性的系统评价[J].东南大学学报（医学版），2018,37（6）:993-997.
[8] 苏丽华，陈玉梅，竺晓凡，等.儿童急性早幼粒细胞白血病不同临床治疗方案费用比较[J] .白血病?淋巴瘤，2019,28（9）:527-532.
[9] 裴仁治，斯婷，陆滢，等.高危急性早幼粒细胞白血病临床特征及预后分析[J].中华血液学杂志，2016，37（5）:360-365.
[10] 武梦晗，刘晨，张伟华.急性早幼粒细胞白血病缓解后多次髓外复发一例并文献复习[J].白血病?淋巴瘤,2016,25(6):368-369,384.
[11] 王璐，徐媛媛，谭敏，等.单倍体异基因外周血造血干细胞移植治疗复发难治PLZF-RARα融合基因阳性APL（附1例报告）[J].山东医药，2018,58（23）：60-63.
通讯作者:谢岳云 migeduopl@163.com