李衎
哈尔滨市中医医院 150010
【摘 要】通风是常见炎性关节疾病，因高尿酸引起的尿酸盐结晶并且沉积导致痛风性关节炎和尿酸尿石病在目前临床诊疗中极为常见。非布司他作为黄嘌吟氧化酶抑制药，能有效抑制次黄嘌吟转化为黄嘌吟而引起的尿酸超标的现象，在目前临床中被广泛用于治疗伴痛风的高尿酸血症患者。本文就非布司他治疗高尿酸血症伴通风的药理以及临床效果进行了分析。
【关键词】高尿酸；通风；非布司他；临床；药理
高尿酸血症伴通风当前临床中极为常见的病症，有着病情严重、治疗难度大且对患者预后产生较大影响的特征。近几年来，随着人们生活水平的提升，高尿酸血症的发病率明显上升，这种病症主要由遗传、药物、肾脏疾病以及进食引起的，一旦使用过高嘌呤高蛋白食物，很容易导致嘌呤代谢发生紊乱，使得尿酸生成并引起高尿酸血症。就当前医学数据统计得出，在高尿酸患者中有10%患者的尿酸以及钠盐出现沉淀在关节、软组织以及肾脏中，引起炎症反应，进而引起痛风。非布司他作为主要高尿酸伴通风的治疗药物，其治疗效果和临床药理如下。
一、高尿酸血症伴痛风
痛风主要是由于嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少导致形成的，近年来随着人们生活水平的提高，这种高尿酸伴通风发病率也在逐年上升。由于痛风与高尿酸血症有着密切关系，因此降低尿酸可谓是治疗痛风的主要手段。根据有关医学资料得出，如果将患者体内的尿酸水平降低到6.0mg/mL的时候，能有效改善痛风患者的临床症状。
别嘌醇作为抑制尿酸的主要合成物，最早出现在上个世纪六七十年代，作为次黄嘌呤类似物，有着抑制黄嘌呤氧化酶的氢酶作用，有效降低患者尿酸水平，减少尿酸盐在关节以及肾脏的沉淀，不仅预防结石的形成，还促进痛风石溶解。但是别嘌呤还有这抑制嘌呤和嘧啶通路的作用，使得其在应用中容易出现各种不良反应，如发热、皮疹、脱发以及肾脏损害等，因此在目前临床中迫切需要新的尿酸合成抑制药物。在2009年，日本武田北美制药公司开发了XO抑制药非布司他用于高尿酸血症伴痛风，这种药物在服用之后能达到血清尿酸水平，可以催化嘌呤、嘧啶和蝶呤等。
黄嘌呤氧化还原酶存在于多个组织之中，常见的主要有XDH和XO两种形式，但无论那种形式都能催化次黄嘌呤，将其转化为黄嘌呤并形成尿酸。当尿酸浓度大于405μmol·L的时候，体液中形成饱和且沉淀产生尿酸盐结石。利用非布司他能结合XOR的蝶呤活性形成位点通道，进而组织嘌呤底物与XOR的结合，抑制尿酸的合成。
二、非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的药学原理
1、药物学原理
健康受试者单剂量或多剂量服用非布司他10～120mg，cmax和AUC会呈剂量依赖性的升高。半衰期大约5～8h，非布司他最大血浆浓度出现在1～1．5h。多剂量口服40和80μmol·L，cmax分别约为（1．6±0．6）mg·L－1（n＝30）和（2．6±1．7）mg·L－1（n＝227）。多剂量口服本品80mg，qd，伴随高脂肪食物，则cmax降低49％，AUC减小18％，但对降低血尿酸没有明显影响。非布司他的表观分布容积大约50L，血浆蛋白结合率大约99．2％。本品代谢广泛，主要在肝脏通过与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT），包括：UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7结合，以及通过细胞色素P450酶包括CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和非P450酶的氧化作用代谢。
非布司他的酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物大约为服用剂量的35％，羟基代谢产物67M－1为10％，67M－2为11％，67M－1的次级代谢产物67M－41为4％。
本品通过肝脏和肾脏排泄，口服非布司他80mg，尿液中排泄大约49％，其中，未被代谢的非布司他占3％，药物的酰基葡萄糖醛酸苷形式为30％，已知的氧化代谢产物及其结合体为3％，其他未知的代谢产物为3％；粪便中排泄大约45％，其中，未被代谢的非布司他为12％，酰基葡萄糖醛酸苷为1％，已知的氧化代谢产物及其结合体为25％，其他未知的代谢产物为7％。
2、临床评价
在一项临床Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究中[6]，比较了非布司他、别嘌醇和安慰剂降低尿酸盐的效果和安全性。该研究共纳入1072例高尿酸血症[sUA＞476μmol·L－1（8．0mg·dL－1）]，伴随正常或者受损的肾功能[133μmol·L－1（1．5mg·dL－1）＜血清肌酐≤177μmol·L－1（2．0mg·dL－1）]的痛风患者，患者主要为男性（94％），白种人（78％），年龄45～65岁（56％）。患痛风平均持续时间为10．9年，89％的患者有痛风发作史。20％的患者有可触及的痛风石，痛风石平均出现为5．7年。47％的患者患高血压，33％患高脂血症，62％患肥胖症，4％患者肾功能受损，sUA平均基线水平为（586±75）μmol·L－1[（9．85±1．263）mg·dL－1]，39％的患者基线sUA≥595μmol·L－1（10．0mg·dL－1）。患者随机按照2∶2∶1∶2∶1，随机接受非布司他80mg、120mg、240mg，别嘌醇和安慰剂。别嘌醇组正常肾功能患者[血清肌酐≤133μmol·L－1（1．5mg·dL－1），n＝258]接受300mg，肾功能受损[133μmol·L－1（1．5mg·dL－1）＜血清肌酐≤177μmol·L－1（2．0mg·dL－1），n＝10]接受100mg，共治疗28wk。主要的终点为最后3mo患者sUA＜357μmol·L（6．0mg·dL－1）。结果显示：非布司他80mg、120mg、240mg组患者分别有48％、65％、69％达到终点，而别嘌醇和安慰剂组分别为22％和0％；肾功能损害患者使用非布司他80mg、120mg和240mg后分别有44％（4／9）、45％（5／11）和60％（3／5）达到终点，而使用别嘌醇100mg治疗为0％（0／10）。在wk28，非布司他80mg、120mg和240mg组分别有76％（122／161）、87％（163／188）和94％（78／83），别嘌醇300mg组有41％（85／208），安慰剂组有1％（1／99）患者sUA＜357μmol·L－1（6．0mg·dL－1）。此外，与基线水平比较，非布司他80mg、120mg和240mg分别降低sUA48％、55％和68％，别嘌醇降低34％，安慰剂降低4％。研究中，非布司他与别嘌醇（300mg或者100mg）或者安慰剂比较，能更有效地将伴痛风的高尿酸血症患者的sUA降低到357μmol·L－1（6．0mg·dL－1）以下，轻度或者中度肾功能损害的患者使用剂量和疗效不受影响。
3、药物不良反应
非布司他的不良反应大多为轻、中度，240mg组最常见的是腹泻和眩晕。严重不良反应为心血管疾病，患者均具有潜在的心血管病史和危险因素。
三、结束语
非布司他作为非嘌呤类药物，在临床中能即使选择抑制黄嘌呤的氧化酶，有着良好的降低血尿酸水平的优势，另外对黄嘌呤和嘧啶代谢的影响较小甚至是无影响，因此该药物在高尿酸血症伴通风中有着良好的临床价值，值得推广。
参考文献
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