郭姗琦，李小江
（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津300381）
摘 要：以多西他赛为主的化疗是治疗前列腺癌的重要方法之一，化疗耐药是影响患者疗效及生存的主要因素。长链非编码RNA（LncRNA）在转录调控中具有重要作用，广泛参与前列腺癌的发生、发展及转移。值得关注的是，lncRNAs还参与前列腺癌多西他赛化疗耐药并发挥重要作用，可成为理想的预测疗效生物标志物。综上，本文对一些重要的LncRNA及其作用机制进行综述，以期为前列腺癌多西他赛化疗耐药提供治疗策略。
关键词：长链非编码RNA（LncRNA）；前列腺癌；多西他赛；化疗耐药
随着生活方式的改变及诊断水平的提高，前列腺癌发病率及死亡率呈逐年上升的趋势。系统的全身治疗主要为雄激素剥夺治疗（ADT），但相当一部分患者最终进展为激素抵抗性前列腺癌（CRPC），其治疗主要为以多西他赛为主的全身化疗以及新型抗雄药物如阿比特龙或恩扎卢胺等【1】。长链非编码RNA (Long non-coding RNAs, lncRNAs)为长度大于200个左右核苷酸的非编码RNA，参与染色质修饰、转录、转录后修饰等细胞活动。多项研究证实LncRNAs在前列腺癌发生、发展中具有重要的意义【2】，此外，新近研究显示，LncRNA参与前列腺癌多西他赛化疗耐药并发挥重要作用，其也成为克服多西他赛耐药的潜在靶点。综上，前列腺癌多西他赛化疗耐药是严重影响患者预后的临床难题，lncRNAs是容易被检测到的分子，且参与调控多种耐药机制，可成为理想的生物标志物以指导临床。因此，本文对一些重要的LncRNA及其作用机制进行综述，以期为前列腺癌多西他赛化疗耐药提供治疗策略。
1 多西他赛化疗在前列腺癌治疗中的应用
多年来，转移性前列腺癌（mPC）的一线治疗一直以雄激素剥夺治疗（ADT）为主。尽管mCRPC的治疗选择在不断增加，但多西他赛依然是被NCCN、EAU、CUA等多个权威指南批准用于mCRPC的一线治疗方案【3】。而随着CHAARTED、 STAMPEDE、GETUG-AFU15等以mHSPC为主要研究对象的大宗临床研究结果的产生，对于mHSPC患者来说，ADT联合多西他赛化疗可显著改善患者预后【1】。此外，从效益成本来说，6周期的多西他赛化疗较新型内分泌药物的治疗更具有经济优势。
2 LncRNAs介导多西他赛化疗耐药的作用机制
随着对耐药机制研究越来越多，miRNA和LncRNA在前列腺癌化疗及内分泌治疗耐药的机制也日渐明朗，lncRNAs介导多西他赛化疗耐药的作用机制主要有两个方面。首先，lncRNA可经miRNA调控介导多西他赛化疗耐药。特定的lncRNA可以充当竞争性内源RNA（ceRNA），抑制促凋亡途径中涉及的miRNA。关键lncRNA的上调以及相应miRNA的下调与CRPC中对多西他赛耐药相关。此外，还有一部分LncRNA对多西他赛化疗药物的耐药并不需要miRNA的介导【4】。
3.与前列腺癌多西他赛化疗耐药相关的LncRNA及其作用机制
多项研究证实lncRNA与多西他赛化疗和内分泌治疗耐药相关，有望成为克服耐药的治疗潜在靶点。现将与多西他赛化疗耐药相关的lncRNA总结如下：
CASC2 与多种肿瘤化疗耐药相关，如乳腺癌、胃癌、脑胶质瘤等，在前列腺癌中CACS2高表达可抑制miR-183与SPRY2的3’UTR结合，从而抑制下游与化疗耐药相关的ERK信号通路【5】。新近研究显示活化的ERK信号通路与前列腺癌化疗抵抗相关，故CASC2可增强前列腺癌细胞对多西他赛的敏感性。
UCA1 在前列腺癌中，UCA1起到ceRNA的作用并且上调增强肿瘤细胞增殖和进展。此外，UCA1还可影响前列腺癌化疗抵抗通过miR-204。有研究显示化疗敏感性的调控通过UCA1/miR-204/Sirt1通路【6】。UCA1表达的增加可以miR-204表达的下调，导致Sirt1表达的增多。Sirt1被证实可以增加前列腺癌化疗抵抗。前列腺癌耐药细胞中可检测到UCA1和Sirt1的高表达及相应的miR-204的低表达。P糖蛋白为存在于细胞膜的参与化疗抵抗的主要物质，UCA1的下调或miR-204的上调可提高多西他赛化疗的敏感性，并减少P糖蛋白的表达从而减少化疗耐药的发生。
DANCR LncRNA DANCR也是通过类似ceRNA作用影响前列腺癌细胞化疗耐药的发生。JAG1是Notch信号通路的一部分，在多种肿瘤中与疾病进展和不良预后密切相关，与miR-34a-5p一样均被证实与耐药相关。DANCR和JAG1在于多西他赛耐药的细胞系中高表达，LncRNA DANCR可作用于miR-34a-5p其可直接与JAG1的3’UTR区结合从而使JAG1表达量减少。DNACR沉默可通过DANCR/miR-34-5p/JAG1轴增强多西他赛敏感性，致P糖蛋白表达量减低【7】，进一步影响预后。
MALAT1 MALAT1被证实与前列腺癌侵袭、增殖及进展相关。此外，LncRNA MALAT1还可通过MALAT1/miR-145-5p/AKAP12轴促进多西他赛耐药【8】。与化疗敏感细胞比较，在化疗耐药细胞中，MALAT1表达量明显增加。除化疗耐药外，MALAT1还可调控AR-v7从而在CRPC恩杂鲁胺耐药中起到重要作用。
CCAT1 结肠癌相关转录因子1（CCAT1）是致癌的LncRNA参与多种肿瘤进展，且为结肠癌的标志物之一。在前列腺癌中CCAT1高表达且促进前列腺癌增殖、转移和侵袭。有学者证实，CCAT1是影响前列腺癌耐药的新型潜在靶点，CCAT1可抑制miR-24-3p并阻止其作用于下游靶点FSCN1，从而增加FSCN1的表达水平并且增加紫杉醇耐药的发生【9】。
FEZF1-AS1 LncRNA FEZF1-AS1是致癌LncRNA且在多种恶性肿瘤中表达上调，可通过STAT3及Wnt/ β -catenin等通路参与肿瘤增殖、转移、侵袭以及上皮间质转化（EMT）。在前列腺癌中，FEZF1-AS1可通过FEZF1-AS1/miR-25-3p/ITGB8通路影响紫杉醇耐药。miR-25-3p可直接作用于ITGB8，FEZF1-AS1可抑制ITGB8 mRNA的降解，证实FEZF1-AS1沉默可保持肿瘤对于紫杉醇的敏感性【10】。
4. 小结与展望
面对复杂的多西他赛耐药，我们需要更好的利用LncRNA这种容易检测到的小分子物质作为预测因子，在确定化疗为前列腺癌患者的治疗方案时，尽早给予正确且足够强度的化疗药物。此外，不限于局限的信号转导通路，应努力探索新的治疗方案以减少耐药的发生，提高治疗效果。
参考文献
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【7】Ma Y; Fan B; Ren Z; et al. Long Noncoding RNA DANCR Contributes to Docetaxel Resistance in Prostate Cancer through Targeting the miR-34a-5p/JAG1 Pathway. Onco Targets Ther. 2019 , 12, 5485–5497.
【8】Xue D; Lu H; Xu HY; et al. Long Noncoding RNA MALAT1 Enhances the Docetaxel Resistance of Prostate Cancer Cells Via miR-145-5p-Mediated Regulation of AKAP12. J. Cell. Mol. Med. 2018 ,22, 3223–3237.
【9】Barros-Silva D; Lobo J. Guimaraes-Teixeira, et al. VIRMA-Dependent N6-Methyladenosine Modifications Regulate the Expression of Long Non-Coding RNAs CCAT1 and CCAT2 in Prostate Cancer. Cancers 2020, 12, 771.
【10】Wang ZH; Wang JH; Wang KQ; et al. LncRNA FEZF1-AS1 Promoted Chemoresistance, Autophagy and Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) through Regulation of miR-25-3p/ITGB8 Axis in Prostate Cancer. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 2281–2293.