周钰瑞
苏州大学 江苏省苏州市 215123
摘要：MHC不仅与移值排斥反应有关, 而且广泛参与免疫应答的诱导与调节, 所以具有很重要的免疫学意义。在诺贝尔奖一百多年的历史里，生理学或医学奖也多次光顾免疫学领域，其中MHC分子更是一个多次出现的分子，本文将讲述获得了诺奖的一些关于MHC分子的研究工作及MHC现在的一些应用。
关键词：MHC；HLA；诺贝尔奖；器官移植；免疫排斥
MHC的概念及主要生物学功能
在组织或器官移植中，供者与受者之间相容还是不相容是由它们组织特异性所决定的。这种代表个体特异性的组织抗原称组织相容性抗原，一套这样的抗原系统称主要组织相容性系统( major histocompatibility system，MHS)。编码MHS的基因群称为主要组织相容性复合体(MHC)，即指某一染色体上一群紧密连锁的基因群。人的MHC就称HLA( human leucocyte antigen)，HLA作为抗原研究时，称HLA抗原系统;HLA作为基因研究时称HLA复合体，它位于第6号染色体短臂上。帮助人类免疫系统辨别自身细胞和外来组织。H-2( histocompatibility-2)代表小鼠的MHC复合体。
MHC 的主要生物学功能包括：参与对抗原的处理；约束免疫细胞间相互作用；参与对免疫应答的遗传控制；诱导自身或同种淋巴细胞反应；参与T细胞分化过程等。
1980年：细胞表面调节免疫反应的遗传基础
MHC最初是在小鼠体内发现的，George D.Snell等在用经典遗传学方法分析肿瘤和其他组织移植引起的排斥现象时发现，机体识别某一移植物是自身的还是非自身的现象是有其遗传基础的。当一个品系小鼠的器官（比如皮肤）移植到另一个品系的小鼠身上的时候，通常会因为排斥而失败。利用当时有限的遗传学研究方法和技术，Snell和他的同事发现移植排斥主要是由一个基因位点所控制，但这个位点有多个不同的等位基因。当两个小鼠品系在这个位点上有着相同的等位基因的时候，它们就能接受彼此的器官。否则，它们将相互排斥。他发现了与接受或排斥有关的特殊基因的位置所在，该基因被称作主要组织相容性-2基因，简称H-2基因。1948年，Snell和他的同事把这个位点命名为主要组织相容性复合物。
1958年，Jean Dausset担任临床医生时，在多次输过血病人体内检测出含白细胞抗体的血清。他所试的27份这种血清样本中有20份几乎能与所有的供血者白细胞发生凝集反应，另外7份样本只能与大约60%的法国人的白细胞反应，而不能与这7位病人自身的白细胞发生凝集反应。他把这7份血清中的抗体称为Mac抗体。当Mac抗原阴性的病人接受Mac抗原输血后便诱发产生抗Mac抗体。此后，他又发现许多人血清中有类似的物质，他提出将这些物质看作是相互关联的一个系统，即人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。更重要的是，Dausset和其他人的研究发现人类白细胞抗原和器官移植的成功率相关，它是人的主要控制移植排斥的基因位点。
上世纪六十年代，美国科学家Benacerraf和他的同事利用豚鼠来鉴定哪个基因决定了豚鼠对外来抗原是否有免疫反应。他们用两种不同的豚鼠品系免疫同一个蛋白，结果发现只有一个品系会对这个蛋白有免疫反应。研究发现，对这个蛋白有免疫反应由一个基因位点所控制，他们把这个基因命名为免疫反应基因（Ir）。他们通过遗传学方法确认了这个基因位点就是控制是否有排斥反应的基因，也就是人里的白细胞抗原（HLA）或小鼠里的主要组织相容性复合物（MHC）。1980年这三位科学家一起分享了诺贝尔生理学或医学奖。
1996年：细胞中介的免疫保护特性
随着主要组织相容性复合物在免疫反应中的重要作用的发现，科学家对这个基因复合物的作用进行了更多的研究。1973年，瑞士医生Zinkernagel和Doherty合作研究针对病毒的细胞免疫反应。细胞免疫反应和由抗体介导的体液免疫反应不同，它主要针对的是细胞内的病原微生物，比如病毒。针对病毒的细胞免疫反应主要是由细胞毒性T细胞来对感染有病毒的细胞进行绞杀来完成的，为了研究其中机理，他们采用了当时最先进的Cr51同位素释放技术来检测感染有病毒细胞的裂解情况，并利用不同品系的小鼠来研究各免疫成分在细胞免疫过程中的作用。很快发现只有细胞毒性T细胞和感染病毒的宿主细胞的MHC相配的时候，细胞毒性T细胞才会发挥杀伤作用。换句话说，MHC决定了细胞毒性T细胞是否能够对感染病毒的细胞进行反应。
两位科学家的研究是基础研究对临床医学贡献的极佳例证，他们于1996年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
MHC对于器官移植的意义
1990年，美国科学家Joseph?E.?Murray和E.?Donnall?Thomas“因发明应用于人类疾病治疗的器官和细胞移植术获得诺贝尔生理学或医学奖。MHC的研究发现源自于对移植排斥的研究，因此HLA与器官移植排斥反应有着紧密联系，器官移植物的存活很大程度上取决于供者和受者之间的HLA型别是否相符。在同种异体移植中，HLA型别不符是导致宿主抗移植物急性排斥反应（实质脏器）和移植物抗宿主反应（见于骨髓移植）的主要原因，I类和II类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的相容性，供-受体间的MHC相似性越高，移植成功的可能性越大。为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽可能相同的供者，在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制。
MHC分子的其他应用
由于MHC基因具有跨种间多态性,使MHC位点在阐明近缘物种间的系统发生关系时非常有 用 ,目前,MHC 位点作为一种遗传标记,已被越来越多地用于调查种群遗传结构,确定近缘物种间的关系和进化历史。现在,对哺乳类的MHC 已有很多的了解,不过最近的分子研究已经涉及许多鱼类、两栖类、鸟类和爬行类等非哺乳类的MHC。今后,应该着重了解这些 MHC的基因结构、分子结构、多态性特点和遗传多样性等, 为更好利用MHC做好准备。
结语
由于MHC 特殊的遗传特征与生物学功能,所以其在免疫系统中的重要作用倍受关注。人类通过对HLA分子结构、基因组成、功能及与疾病关联性等的不断深入认识,希望能将它们运用于对自身免疫性疾病、移植排斥反应、肿瘤的发生发展等方面的研究。如: 现在已经完成了MHC基因图的测序工作,那么就可以在关联性的基因群中,找到相应的易感基因或疾病 抵抗基因,从而可能预防和治疗这些自身免疫性疾病。又如: 研究 HLA-G 在母胎免疫、移植 免疫和肿瘤免疫上的意义,研究HLA-E 在抗肿瘤免疫、抗病毒免疫、自身免疫疾病和母胎相互 作用及免疫稳定等方面的意义等。因此,在不久的将来,人类通过MHC这一途径,找出治疗肿瘤、病毒感染、预防移植排斥及自身免疫性疾病的有效方法。
参考文献：
[1]G.D.Snell.Methods for the study of histocompatibility genes.[J]Journal of Genetics, 1948, Vol.49 (2), pp.87-108
[2]Démonstration de l'antigène Rh(D) sur les leucocytes et les plaquettes humaines. C.R. Acad. Sci., 246: 2171-2173, 1958
[3]Martin E. Dorf, Baruj Benacerraf. Complementation of H-2-Linked Ir Genes in the Mouse. [J]Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1975, 72(9):3671-3675.
[4]Dieter Armerding,? David H. Katz,? Baruj Benacerraf.[J]Immunogenetics, 1975, Vol.1 (1), pp.340-351
[5]史燕,吴孝兵,晏鹏,张方.主要组织相容性复合体(MHC)基因的研究概况[J].生命科学研究,2003(02):104-109.
[6]胜利,安利峰.MHC及其免疫学意义[J].西北民族学院学报(自然科学版),2000(02):54-58.
[7]马丽颖,岳秉飞.主要组织相容性复合体(MHC)研究进展[J].中国比较医学杂志,2005(03):182-185.
[8]范丽安,周光炎.人类基因组MHC测序及其免疫学意义[J].上海免疫学杂志,1999(06):321-322+333.
[9]潘星华,庚镇城,谈家桢.MHC基因分子进化研究进展[J].国外医学.遗传学分册,1995(01):7-11.
[10]郝桂琴,肖露露.分子生物学技术在HLA分型中的应用[J].中国实验血液学杂志,2002(03):268-272.
[11]亢孝珍,额尔敦木图,姜建强,陈泽明,刘图雅,伊特格勒图,沙日扣,图雅.主要组织相容性复合体(MHC)基因研究进展[J].中国畜牧兽医,2014,41(05):28-33.
[12]曾承,叶啟发.MHC-Ⅰ链相关基因A介导的肾移植术后排斥反应研究进展[J].中华移植杂志(电子版),2020,14(01):54-57.
[13]王艳芳,王红勤,元新华.免疫抑制剂研究进展[J].中国药师,2005(05):372-373+394.