郭婷
鄂尔多斯市中心医院医院妇产科一区 内蒙古自治区鄂尔多斯市017000
【摘 要】 早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是一种临床高度异质性且病因复杂的疾病， 临床表现为 40 岁以下的女性出现不孕、闭经和低雌激素相关症状。 研究表明基因多态性及变异是 POI 重要的致病因 素，包括 X 染色体和常染色体异常、线粒体 DNA（mtDNA）异常及微小 RNAs 表达异常等，其相关致病候选基因的功能 主要集中在 DNA 损伤修复、同源重组和减数分裂等方面。 随着目前遗传检测技术进入了全基因组关联研究的时代，可 通过新一代测序技术高效筛查有关致病基因并进行关联分析、遗传学验证，为了解卵巢功能衰竭相关复杂、多基因性 质的遗传学病因提供新的发展空间，以实现对临床高危人群提供生育指导或制定个性化的治疗策略。 本文就 POI 相关 的染色体异常及候选基因检测进展进行综述。
【关键词】 早发性卵巢功能不全；基因检测；染色体畸变；突变；DNA，
早 发 性 卵 巢 功 能 不 全 （premature ovarian insufficiency，POI） 曾 被 称 为 卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF），是指在预期的绝经年龄（传统 上为 51 岁）之前停止月经，为 40 岁以下女性的原发 性性腺功能减退，主要表现为闭经、雌激素水平降低 和促性腺激素水平升高。 因既往 POF 无法反应卵巢 功能衰退的变化过程，并且给患者增加心理负担，现 已被替换为 POI。 POI 是一种异质性、病因复杂的疾 病，发生率约占 40 岁以下女性的 1%[1]，30 岁以下女 性约为 0.1%，20 岁以下女性约为 1/10 000[2]；在原发 性闭经患者中占 10%～28%， 继发性闭经患者中占 4%～18%[3]。
基因多态性及变异可能是 POI 的重要病因，主 要涉及 X 染色体异常、基因突变、线粒体功能障碍等 方面，POI 相关致病候选基因主要集中在 DNA 损伤 修复、同源重组和减数分裂等方面，新一代基因测序 技术加强了对 POI 遗传因素的了解。 现综合国内外 POI 基因检测进展， 对 POI 发病的遗传学病因研究 进展进行综述。 1 POI 的家族聚集性 目前多种因素可以导致 POI，如遗传因素、自身 免疫性疾病、感染、环境因素及医源性因素，还有 50%～ 90%的 POF 患者因病因不明被称为特发性 POI。 其 中约 10%～13%的 POI 患者存在染色体异常[4]，通过 细胞遗传学、细胞基因组学和外显子测序等方法，可 揭示 20%～25% POI 患者的遗传学病因主要为 X 染 色体异常。 约有 12.7%～28.5%的 POI 患者有家族史，约 5%的 POI 患者有明显的家族早绝经史，提示其存 在家族聚集性。 2 染色体异常与 POI 染色体异常是 POI 的主要致病原因， 其中以 X 染色体异常较为常见。 虽在 POI 患者中常染色异常 报告相对罕见，但也不容忽视。
2.1 X 染色体 X 染色体在维持卵巢发育和功能方 面起着至关重要的作用，X 染色体异常发生率约占 POF 病例总数的 13%[2]， 占染色体异常的 88%[5]，这 突出了 X 染色体在卵巢功能中的重要性， 最常见的 异常如单体、三体、易位、缺失和拷贝数变异。 X 染色 体异常对卵巢功能的影响机制可能是通过逃避 X 染 色体失活的基因单倍剂量不足、重排对邻近基因“位 置效应”的影响、非特异性扰乱减速分裂同源染色体 配对或是表观修饰效应改变等机制，加速卵泡闭锁， 进而引起卵巢功能衰竭。 POI 多伴有 X 染色体数目 异常， 因此建议对非医源性 POI 患者常规进行染色 体核型筛查[6]。 2.1.1 X 染色体数目异常 X 染色体数目异常包括 45,X 及 47,XXX。 45,X 是 Turner 综合征的典型核型， 常表现为卵巢发育不良和原发性或继发性闭经，其 卵巢特征性地由少量结缔组织和没有卵泡或仅少数 闭锁性卵泡组成，即条纹性腺。 Turner 综合征的发病 机制可能与卵泡加速闭锁有关， 其在自发性流产中 约占 10%，约 2 500 例活产中有 1 例，这使得 Turner 综合征成为导致 POI 最常见的 X 染色体异常[7]。 生 殖细胞闭锁和卵巢衰竭程度因嵌合程度而异， 即卵 巢功能表型的相关机制与其基因剂量相关， 因此在 原发性闭经的患者中以无嵌合体的 X 单体更加常 见。2014 年 Castronovo 等[8]提出当整倍体细胞嵌合率 为 10%时可以作为青春期自然发育的预测指标。 47, XXX 较为少见，发生率约为 1.5%～3.8%[9]，其确诊率 低，约 10%，临床表现多为月经过少、继发性闭经和 围绝经期提前，或合并泌尿系统畸形，且常伴发自身 免疫性疾病，如甲状腺或肾上腺疾病。推测 X 三体可 能引起减数分裂障碍和（或）逃避 X 染色体失活的基 因过度表达，从而导致卵巢功能衰竭。 X 染色体缺失、倒置、重 复及 X 染色体与常染色体的平衡易位是导致 POI 发 生 的 原 因 。 X 染 色 体 上 的 Xq13.3 ～Xq27 和 Xp11.1～p21 片段与众多 POI 病例报道相关，是影响 卵巢功能的关键区域。 X 染色体短臂的缺失通常导 致原发性闭经， 而 X 染色体长臂的缺失可导致原发性或继发性闭经。 许多细胞遗传学研究表明，X 染色 体长臂在排卵缺陷中的作用大于 X 染色体短臂。 既往对 Xq 缺失 和 X-常染色体易位的研究发现，Xq 存在卵巢功能 和生殖寿命所必需的关键区域 Xq13.3～Xq26/Xq27， 此区域又分别被命名为 POF1（Xq26～Xq28）和 POF2 （Xq13～Xq21），且多数平衡易位断裂点位于 POF2 区 域。 报道称，无论 X 染色体长臂缺失的大小如何，大 部分患者都有月经稀发， 其次是继发性闭经或卵巢 功能衰竭。 有研究表明若出现 X 染色体长臂末端区 域缺失，可导致单倍剂量不足，X 染色体失活逃逸基 因可能影响卵巢功能，更容易出现 POI，提示 X 染色 体长臂的缺失可能通过改变染色体失活导致 POF。 目前已知的 X 染色体长臂上与 POI 相关的候选基 因包括孕激素受体膜组分 1（PGRMC1）、BCL6 共抑制 因子样蛋白 1（BCORL1）、氨基肽酶 P2（XPNPEP2）、 AT2、 脆性 X 智力低下 1（FMR1）、XIST、DIAPH2、 DACH2、卵巢早衰蛋白 1B（POF1B）等，亦或可通过 表观修饰效应导致基因功能的异常。X 染色。
参 考 文 献
1唐华均， 李成志. 卵巢早衰的病因及治疗进展 [J]. 重庆医学， 2018，47（13）：1777-1780.
2池佼妮，庞永辉，刘娜，等. 遗传学因素与早发性卵巢功能不全的 研究进展[J]. 实用妇产科杂志，2018，34（1）：26-29.