张倩
华北理工大学 河北 唐山 063000
摘要：实验室研究中雌激素对脑血管和神经的保护作用已得到证实，但激素替代治疗对脑小血管病的临床治疗效果尚存争议，未来需进一步研究以阐明其内在联系。
关键词：雌激素替代治疗，脑小血管病，更年期女性
前言：随着全球老龄化的加速，更年期女性占总人口相当大比例，雌激素替代治疗广泛应用于缓解更年期症状，已有研究表明雌激素对脑血管和神经有保护作用，本综述旨在梳理雌激素替代治疗与脑小血管病研究的进展。
正文：一.脑小血管病疾负担严重
脑小血管病(CSVD)是指由于各种病因导致脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变而出现的一系列临床、影像、病理综合征。CSVD的患病率随着全球预期寿命的延长而增加，影响到几乎所有90岁以上的老年人。CSVD导致25%的卒中，使卒中复发率增加一倍以上，它还导致45%的痴呆和老年人整体功能下降。脑小血管疾病负担不容忽视。
二.更年期女性与脑小血管病关系
更年期是女性生理变化的重要转折时期，处于该阶段的女性，血清雌激素水平呈波动性下降并最终低下，导致绝经等一系列生理病理改变，严重影响血管的正常舒缩以及神经递质的合成与分泌，加速心脑血管疾病的发展。
脑血管病（CBVD）发生率和死亡率具有显著性别差异，并且高度依赖于年龄和激素状况。在一生的大部分时间里，女性是脑血管病的保护性因素。研究表明，血管性痴呆患病率及卒中风险男性均高于女性，然而这一趋势在很高的年龄（85岁以上）出现逆转。这种逆转可能是由于绝经后雌激素丢失，导致绝经后老年女性失去了性激素对神经血管的保护性作用。另外，雌激素丢失也可能通过增加常见危险因素的发生率和严重程度而间接增加CBVD的风险。
三.激素替代治疗与脑血管病关系的临床研究
循环性激素水平与CBVD风险之间的关系的临床研究一直很复杂。有证据显示，大脑结构衰退与更年期相关，有研究认为它们与雌二醇水平下降有关。例如，与绝经前妇女相比，绝经后妇女在辅助运动区和部分额叶(如，额下回)和颞叶(如，颞上回)区域的灰质体积较小，并且灰质体积与雌二醇呈正相关。此外，在围绝经期和绝经后女性中，有报道称与雌激素下降相关的潮热与白质高信号之间存在正相关[1]。
值得注意的是，激素替代疗法在临床应用中（HRT）显示出相互矛盾的效果。如妇女健康倡议(WHI)激素治疗试验是一项大型试验，旨在调查HRT对50至79岁女性的影响。在所有年龄组中，HRT的风险大于益处，因此试验提前停止[2]。在激素替代疗法的临床试验 (WHI) 失败后，有研究分析显示，激素替代疗法可能只有在绝经后不久(<5年)给予，配方正确（17β-雌二醇而不是结合马类雌激素），并且持续足够长的时间才能保护认知功能。有研究对1987年至2002年包括88，914名绝经后妇女的基于人群的队列研究的数据进行了综合分析，发现绝经后5年内开始HRT与降低总体卒中和出血性卒中的风险有关。相反，较晚开始CEE治疗会增加整体卒中，特别是出血性卒中的风险，而较晚开始联合雌激素和孕激素替代疗法只增加出血卒中的风险[3]。有研究指出，鉴于雌激素治疗对于女性更年期症状的有效获益，建议60岁以下处于更年期女性在仔细评估其他风险的情况下，围绝经期可进行大约5年的MHT。因此，评估雌激素水平与CSVD的关联性更加必要[4]。
四.雌激素替代治疗与脑血管病关系的动物实验
动物实验显示，年轻雄鼠较雌鼠在脑缺血后表现出更差的病理和功能结果。雌性大脑中芳香化酶局部产生的E2对于雌性缺血性损伤后的神经保护至关重要。多项研究显示，在生理水平上给予年轻小鼠外源性E2能够在不影响CBF的情况下减轻大脑中动脉闭塞（MCAO）造成的皮质损伤。[5]
对于缺血性脑损伤后的生理和功能研究结果显示，雌激素对脑血管病的影响可能与年龄有关，在年轻受试者中具有保护作用，但在老年啮齿动物中无效或甚至有害(～18-22mo)。在4个月龄的去势雌性大鼠中，慢性E2治疗对一过性大脑中动脉闭塞(减少梗死体积和死亡率)具有神经保护作用，而在9至18个月龄的老年去势雌性小鼠中，长期服用E2的小鼠的梗死面积更大，死亡率更常见。然而，另外有研究表明，导致E2在老年/绝经后动物和成人中无效的可能不是时序老化，而是内分泌老化。例如，雌鼠的E2治疗对仍在进行生殖循环的雌性大鼠有利，而对生殖衰老的雌性大鼠不利。有趣的是，有动物研究提供的证据支持激素替代疗法的“时机假设”，即E2治疗必须在绝经后5年内开始，才能对女性有效[3]。例如，雌性小鼠实施性腺切除（GDX）后立即给予E2替代可以预防缺血性卒中，而间隔较长时间的雌激素治疗(GDX和E2治疗间隔10周)会削弱E2发挥中枢和外周抗炎作用的能力。
更年期女性处于卵巢功能衰退的早期，因此该时期对了解激素替代治疗在脑小血管病中的作用具有重要研究意义。
五.未来研究的展望
体外实验和动物模型都证实雌激素对神经血管具有保护作用，然而，关于雌激素替代治疗在临床应用中的研究结果尚不统一。目前脑小血管病防治主要针对其危险因素实施干预。未来研究中，识别雌激素替代治疗对中枢神经系统产生不同作用的限制因素，是脑小血管病防治的重要方面。因此，进一步明确雌激素替代治疗对脑小血管作用的潜在机制，可能为脑小血管病防治开辟新的有效途径。
参考文献
[1] THURSTON R C. Menopausal hot flashes and white matter hyperintensities [J]. Menopause (New York, NY), 2016.
[2] HODIS H N, MACK W J. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol [J]. The New England journal of medicine, 2016.
[3] CARRASQUILLA G D. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: A pooled analysis of data from population-based cohort studies [J]. PLoS Med, 2017.
[4] BABER R J. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy [J]. Climacteric : the journal of the International Menopause Society, 2016.
[5] ROBISON L S. Contributions of sex to cerebrovascular function and pathology [J]. Brain research, 2019.