王琇 张素芝 张丽
河北省计划生育科学技术研究院，国家卫生健康委员会计划生育与优生重点实验室 石家庄050071
摘要
目的：本研究的目的是对脂代谢异常的体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕的多囊卵巢综合征（PCOS）患者凝血系统及妊娠结局影响的研究，明确三者之间的联系。
方法：选择2018年1月～2019年12月在本院生殖中心行IVF-ET助孕的88例PCOS患者为观察对象。均采用高孕激素状态下超促排卵方案，取卵后冻存胚胎，两个月后解冻移植卵裂期优质胚胎数≦2个。随访至患者生化妊娠、临床妊娠及分娩活婴 。记录PCOS患者一般资料（年龄、体质量指数等）、分析PCOS患者糖脂代谢相关指标、凝血功能相关指标以及妊娠和妊娠结局的差异，并对获得的数据进行统计分析，比较脂代谢异常对PCOS患者的影响。
结果：比较发现，PCOS患者原发不孕与继发不孕情况相比，具有显著性差异（χ2=13.14，P<0.001）；不孕年限各亚组相比，具有显著性差异（χ2=36.43，P<0.001），年龄为28.86±3.24岁，各年龄段分组比较具有显著性差异（χ2=8.96，P=0.011）。根据血脂和血糖代谢、以及凝血的正常值范围，对各参数进行亚组分类，亚组内比较血糖、TC、TG、 HDL正常组与异常组没有统计学意义（P>0.05），而LDL正常组与异常组比较，有统计学差异（P<0.05），我们可以把LDL作为血脂代谢异常的标志物，把PCOS患者分为脂代谢正常组与脂代谢异常组。统计分析表明，不孕年限、BMI、尿酸、同型半胱氨酸、VD3值，胰岛素、HOMAIR、TT、PT、INF、APTT，活产率在脂代谢正常与脂代谢异常组中有显著性差异（P<0.05）。
结论：总之，对PCOS患者进行脂代谢的指标监测非常重要，同时，要注重控制体重，改善胰岛素抵抗及降低血糖，适当添加VD3的补充药品，控制尿酸，同时加强孕产妇孕期保健和指导，降低对孕产妇远期健康的影响。
“关键词：脂代；凝血；PCOS；妊娠结局；胰岛素抵抗”
中图分类号：R711.6 文献标识码：A
Effect of abnormal Lipid Metabolism on Coagulation system and pregnancy outcome in patients with Polycystic ovary Syndrome assisted by IVF-ET
Objective: To investigate the effect of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) on coagulation system and pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with abnormal lipid metabolism.
Methods: 88 patients with PCOS who underwent IVF-ET in our reproductive center from January 2018 to December 2019 were enrolled in this study. All patients were treated with ovarian hyperstimulation protocol under high progesterone status. The embryos were cryopreserved after oocyte retrieval. Two months later, the number of high-quality embryos in cleavage stage was ≤ 2. Patients were followed up until biochemical pregnancy, clinical pregnancy and live baby delivery. The general data (age, body mass index, etc.) of PCOS patients were recorded, and the differences of glucose-lipid metabolism-related indicators, coagulation-related indicators and pregnancy and pregnancy outcomes between PCOS patients were analyzed. The obtained data were analyzed statistically to compare the effect of lipid metabolism abnormality on PCOS patients.
Results: Compared with the secondary infertility in PCOS patients, there was significant difference in the primary infertility (χ2 = 13.14, P <0.001) and the duration of infertility (χ2 = 36.43, P <0.001). The age was 28.86 ± 3.24 years, and there was significant difference among the age groups (χ2 = 8.96, P = 0.011). According to the blood lipid and blood glucose metabolism as well as the normal range of blood coagulation, the subgroups of each parameter were classified. There was no statistical significance between normal group and abnormal group of blood glucose, TC, TG and HDL levels within subgroups (P> 0.05). However, there was statistical difference between normal group and abnormal group of LDL (P <0.05). We could use LDL as a marker of abnormal blood lipid metabolism, and divide PCOS patients into normal group and abnormal group of lipid metabolism. Statistical analysis showed that the age of infertility, BMI, uric acid, homocysteine, VD3 value, insulin, HOMAIR, TT, PT, INF, APTT and live birth rate were significantly different between normal lipid metabolism group and abnormal lipid metabolism group (P <0.05).
Conclusion: It is very important to monitor lipid metabolism in PCOS patients. Moreover, attention should be paid to controlling body weight, improving insulin resistance and lowering blood glucose, appropriately adding VD3 supplement drugs, controlling uric acid, strengthening maternal health care and guidance during pregnancy, and reducing the impact on maternal long-term health.
Keywords: lipid metabolism, blood coagulation, PCOS, pregnancy outcome, insulin resistance.
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）影响5-10％的育龄妇女，是无排卵性不孕的最常见原因，尽管PCOS患者获得的卵母细胞数量较多，但这些卵母细胞的质量和成熟度可能会受到影响，导致受精、卵裂、植入、受孕和活产率降低[ 1 ]。PCOS患者更有可能生育不良，有研究表明PCOS患者有26%的人难以受孕，而没有PCOS的女性只有17%不孕 [2,3 ]。对于患有PCOS的女性不孕症治疗的选择包括改变生活方式、减肥和用芳香化酶抑制剂等口服药物或外源性促性腺激素治疗。
与患有其他不孕原因的女性相比，PCOS患者的生殖和代谢环境不同。PCOS的特征在于高雄激素血症和胰岛素抵抗，雄激素水平升高对子宫内膜试验环境的影响可能是PCOS妇女流产的原因之一。传统的辅助生殖技术中往往采用控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的方法治疗PCOS。接受体外受精后，这些PCOS患者通常比正常对照组女性对促性腺激素刺激有更强的卵巢反应[4，5]。因此，这也为治疗PCOS患者带来了挑战。
PCOS患者的早期流产率较非PCOS患者高，而既往关注PCOS的学者往往认为其高流产的发生与高睾酮和高LH有关。而关注流产的学者往往从血栓前状态、自身免疫等角度考虑，均没有将PCOS患者的特殊血脂代谢异常和凝血状态进行综合分析。对糖脂代谢异常和凝血状态异常对PCOS患者早期妊娠流产关系的研究，不仅能明确三者之间的联系，同时也给复发性流产的研究提供新的临床思路和研究证据。
2资料与方法
2.1 研究对象
选取2018年1月～2019年12月在我院生殖中心接受IVF助孕的88例PCOS患者，纳入标准：①患者年龄20-40岁；②符合鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准。③冷冻胚胎为同一时期高孕激素状态下促排卵来源的胚胎；④移植卵裂期优质胚胎数≦2个；⑤移植日子宫内膜厚度≧8mm。排除标准: ①患有可引起高雄激素血症的其他疾病, 如先天性肾上腺皮质增生、雄激素分泌性肿瘤及库兴综合征等;② 已知患有高泌乳素血症、糖尿病、甲状腺功能异常等内分泌疾病；③先天性子宫异常，子宫内膜息肉，宫腔粘连，子宫腺肌病，经手术证实的子宫内膜异位症或子宫内膜异位囊肿；④输卵管积液。所有受试者近3个月均未服用影响性激素、血糖及血脂代谢的药物, 也没有服用降血压、降血糖以及降血脂等药物。
2.2 方法
1). 对所有受试者均进行详细病史收集及体格检查, 包括身高、体质量、盆腔检查和阴道超声检查。计算体质量指数(BMI)。
2).月经周期第 2~3 日晨起取空腹静脉血，用枸橼酸钠抗凝，静置 1 h 内，3 000 /min 离心 10 min，保留血浆并放入-80℃ 冰箱保存。留静脉血 3mL 注人生化专用的试管，3 000 r/min 离心 10 min 并分离血清。之后进行如下的检测： ①. 测定性激素六项：卵泡生成激素(FSH，范围：1. 5 ~ 10mIU/ ml)、黄体生成激素(LH，范围2 ~ 15mIU/ ml：)、雌二醇 (E2，范围：48 ~521pmol/ L)、孕酮(P，范围：0.6～1.9nmol/L)、睾酮(T，范围：0. 7 ~3. 1nmol/ L)、催乳激素(PRL，范围0.08 ~0. 92nmol/ L)。②.血脂系列包括：血总胆固醇(TC, 范围: 2.86-5.98mmol/L（110-230mg/dl）)、甘油三酯(TG, 范围: 0.22-1.21mmol/L（20-110mg/dl）)、高密度脂蛋白(HDL, 范围: 0.9-2.19mmol/L（35-85mg/dI）)、低密度脂蛋白(LDL, 范围: <3.12mmol/L（120mg/dl）)。 ③.血糖系列：空腹血糖(范围:3.15～6.19mmol/L)和胰岛素（范围:5-20μU/ml）。④.凝血系列：包括凝血四项：即凝血酶时间（TT，范围：14.0-20.0s）；凝血酶原时间（P，范围：10.5-14.0s）秒；国际标准化比值（INR，范围：0.8-1.2）；活化部分凝血活酶时间（APTT，范围：21.0-34.0s），通过凝血四项来判断凝血功能是否异常。
3).检测方法：血糖、血脂系列，凝血系列均使用全自动生化分析仪，采用酶法测定。性激素测定使用全自动生化分析仪，采用化学发光法测定。
4).随访记录：生化妊娠率、临床妊娠率及活产率。定义：移植后14天进行血清β-hCG定量测试；生化妊娠定义为Beta HCG> 10 mIU / ml。在胚胎移植后4周，对所有妊娠试验阳性的妇女进行经阴道超声检查以确认其生存能力。临床妊娠定义为经阴道超声检查发现宫内妊娠并伴有胎儿心跳。活产定义为在超过胎龄24周时有生命迹象的婴儿。主要结局是活产率，次要结局包括生化妊娠率和临床妊娠率。
2.3 统计学处理
采用SPSS 25.0 统计软件包进行记录的数据进行统计学分析，计量资料以表示，计数资料以n(%)表示。计量资料采用t检验；计数资料用卡方（χ2）检测。P<0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1 纳入患者的基本情
本研究中共纳入符合标准的患者88例。相关指标如表1所示。原发不孕与继发不孕相比，具有显著性差异（χ2=13.14，P<0.001）；不孕年限各亚组相比，具有显著性差异（χ2=36.43，P<0.001），年龄为28.86±3.24岁，各年龄段分组比较具有显著性差异（χ2=8.96，P=0.011）。根据血脂和血糖代谢、以及凝血的正常值范围，对各参数进行亚组分类，亚组内比较血糖、TC、TG、 HDL在正常组与异常组没有统计学意义（P>0.05），而LDL正常组与异常组比较，有统计学差异（P<0.05），因此，我们也可以把LDL作为血脂代谢异常的标志物。
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3.2 脂代谢正常与异常组的基本临床资料对比
本研究以LDL作为血脂代谢异常的标志物，分为脂代谢正常与脂代谢异常组。分析脂代谢与基本临床资料的关系，如表2所示。发现不孕年限、BMI、尿酸、同型半胱氨酸和VD3值在脂代谢正常与脂代谢异常组中有显著性差异（P<0.05）。其他指标没有明显的统计学差异。
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3.4 脂代谢正常与异常组的在性激素指标上的差异
比较脂代谢正常与异常组中糖脂相关指标的关系发现，性激素指标在脂代谢正常组与脂代谢异常组中没有显著性差异（P>0.05）。
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4. 讨论
多囊卵巢综合征是一种以高雄激素血症和卵巢功能障碍为主要特征的代谢和生殖疾病[6]。多囊卵巢综合征患者最常见的是餐后血糖异常，反映了IR和T2DM风险的增加，而且这些患者主要集中在肥胖妇女[?7,8?]。因此，需要阐明糖脂代谢异常相关因素如何影响PCOS患者。我们的研究中发现LDL的正常组与异常组在PCOS患者中有很大的差异，因此，本研究采用LDL的值来表征脂代谢的异常。有趣的是，一些研究追踪了肥胖和性激素产生之间的联系[9]，尤其是PCOS超重/肥胖亚组中的，高血糖和高胰岛素水平的肥胖/糖尿病个体中的白脂素（Asprosin）水平往往较高，Asprosin的受体调控糖代谢，从而促进胰腺细胞释放较少量的胰岛素[10,11]。与上述结果一致，我们的研究中BMI值在脂代谢不同组间有统计学差异。说明肥胖影响了PCOS的脂代谢水平。
不孕年限也是一个影响PCOS患者的重要因素，我们的结果显示不孕年限越长，脂代谢异常的PCOS患者人数也增加。Hcy 是蛋氨酸代谢的中间产物, Hcy 的转化代谢的异常,会使血浆中Hcy浓度升高,进而导致高同型半胱氨酸血症的发生[12]。近年来,大量研究证明,PCOS 患者往往伴有高Hcy 血症。我们的研究也表明代谢异常的PCOS患者，Hcy异常的患者也增加了。有研究指出，PCOS 患者体内代谢紊乱聚集的状态会导致Hcy 水平升高,而Hcy 水平的升高又会加重PCOS 代谢紊乱的状态；PCOS 患者体内存在的Hcy 代谢紊乱,其机制可能与PCOS 患者肥胖、高雄激素血症、胰岛素抵抗及代谢相关酶类的缺乏有关[12]。因此，我们的结果也说明脂代谢的异常影响了PCOS 患者的Hcy 代谢，从而加重了PCOS患者的疾病进展。
高海杰等[14]研究表明尿酸与HOMA-IR关系密切,二者在PCOS患者代谢综合征的发生、发展中起着共同促进的作用。本研究的结果显示，脂代谢异常组的PCOS患者的尿酸水平比脂代谢正常组患者显著提高。而常征等[15]的研究显示，控制尿酸可改善多囊卵巢综合征患者的免疫状态,使多囊卵巢综合征患者LH和T水平下降,提高治疗效果,改善其卵巢功能。因此，脂代谢异常的PCOS患者需要更加关注尿酸水平。
VD 3调节钙和磷的稳态以确保骨骼健康。但是，由于VD 3受体（VDR）在生物体内的广泛分布，VD 3的作用可以扩展到包括女性生殖器官在内的各种组织。最新的研究指出VD 3在卵巢中起重要作用，其缺乏与卵巢病变有关，包括多囊卵巢综合征（PCOS）[16]。血清低VD3状态会导致钙代谢异常，从而可能抑制PCOS妇女的卵泡成熟和排卵。降低的VD3 水平也会降低芳香化酶的活性和表达，从而削弱雄激素向雌激素的转化。反过来，反过来，增加的雄激素浓度会阻止卵泡在排卵前成熟，并导致卵巢囊肿的出现( [17]。此外，VD 3缺乏与PCOS患者中较高的胰岛素抵抗和较低水平的高密度脂蛋白显著相关[18]。在本研究中，VD3 在脂代谢不同组间比较也有统计学差异，因此，增加 VD3补充剂可改善PCOS患者的月经不规律和排卵功能障碍，并降低血清雄激素水平及增加胰岛素敏感性。
多囊卵巢综合征表现为一种复杂的异质表达综合征，具有不利的代谢和生殖影响。患有经典PCOS的女性通常具有胰岛素抵抗性，并且具有出现的脂肪积累和体重增加的代谢综合症风险。此外，PCOS妇女储存脂肪的能力可能也会发生变化，导致异位脂质在包括卵巢在内的非脂肪组织中积累，从而使胰岛素抵抗和炎症长期存在并损害卵母细胞[19]。高胰岛素血症可能会损害卵母细胞的发育过程，并导致PCOS患者受精率降低，胚胎发育受损和植入率降低。我们的研究发现胰岛素、HOMA-IR在脂代谢不同组有统计学差异（P<0.05），说明PCOS患者代谢异常确实影响PCOS患者的生育情况。一项体外研究的数据表明，向小鼠卵母细胞培养基中添加胰岛素会对能够发育为胚泡期的成熟卵母细胞的百分比产生有害影响[ 20]。另外，高胰岛素血症引起IGF结合蛋白的产生减少，结果，胰岛素样生长因子（IGF-1）的生物活性水平增加[21,22 ]。IGF-1浓度增加会导致IGF-1受体数量减少（下调）。在小鼠中进行的一项研究表明，IGF-1诱导的受体下调触发并加速了小鼠胚泡的凋亡，这表明这种IGF-1诱导的胚胎毒性损害可能是PCOS女性中高流产率的原因。其他研究报道，脂肪组织为包括雄激素在内的各种脂溶性类固醇提供了储存和代谢位点，这进一步加剧了雄激素过多症。进一步的研究表明，在脂肪组织中由胰岛素驱动导致雄激素过多和脂代谢功能异常是致使PCOS发病的代谢异常因素[23]。本研究中，脂代谢异常与正常患者在性激素指标上没有显著性差异，可能是我们的样本比较少，没有很好的表征出有显著差异性的结果。
PCOS患者会有血栓形成的倾向，也是流产的一个主要因素，这些患者的心血管疾病风险也会增加；而血栓形成的血流动力学、高凝血状态与血管内皮受损相关[24,25]。陈虹羽等[26]的研究表明,PCOS患者PT?PTR?INR?PTA及APIT显著短于正常人群, IT?FIB?DD及FDP水平显著低于正常人群,且部分凝血指标改变与FBG?Ins及T显著相关,提示了PCOS 患者相对于正常人群处于高凝状态且纤溶系统活性降低,是其血栓形成倾向的原因?我们的研究也有一致的结果，TT、PT、INF、APTT在脂代谢正常与脂代谢异常组中有显著性差异。也说明脂代谢异常对高凝状态且纤溶系统活性有影响。
脂质代谢与卵巢功能之间有着密切的关系，胆固醇作为类固醇激素的前体和细胞增殖的物质，对于卵巢内分泌，卵泡发育和成熟至关重要，目前的证据表明血浆脂蛋白是卵巢中产生类固醇的主要来源，血液中的LDL-C可以直接被卵泡间质细胞（TICs）和颗粒细胞（GCs）吸收，全身脂质代谢异常会通过影响卵泡液的局部微环境，从而直接或间接影响卵泡的生长和功能[27]。Gao等的研究指出影响活产率的一个重要因素是脂质代谢，正如他在分析在临床试验中报告的结果发现，多囊卵巢综合征女性中最常见的脂质异常是甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的升高，早期和晚期自然流产都与高胆固醇血症密切相关[28]。我们的结果也表明PCOS脂代谢异常患者在的活产率没有正常患者高，因此，控制脂代谢显得很重要。
总之，辅助生殖技术的发展给PCOS患者带来了福音，但是PCOS患者也存在妊娠期并发症的高发生率以及高流产率的风险。 因此，对PCOS患者的脂代谢的指标监测显得非常重要，同时要注重控制体重，改善胰岛素抵抗及降低血清雄激素水平，适当添加VD3的补充药品，控制尿酸，同时加强孕产妇孕期保健和指导，做到早发现早处理，尽量减少产科并发症的发生，降低对孕产妇远期健康的影响。
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河北省重点计划研发项目（项目编号182777120D）
作者：王琇，1977年出生，女，硕士研究生，主治医师，研究方向生殖医学